Optimierte Kombinationstherapien zur Reversibilität der diabetischen Stoffwechsellage im Typ 1 Diabetes inklusive der LADA-Form auf Grundlage der Pathomechanismen: Studien im Modell der LEW.1AR1-iddm Ratte und vergleichend zum Menschen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit biochemischen und molekularmorphologischen Methoden wurden die beiden Verlaufsformen des Autoimmundiabetes, die früh und schnellverlaufende T1DM (Typ 1 Diabetes mellitus) Form von der spät und weniger progredient verlaufenden Form, dem sogenannten LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), voneinander abgegrenzt. Dies erfolgte zum einen in der LEW.1AR1-iddm Ratte und für den Translationsansatz in Pankreasgewebeproben menschlichen Ursprungs. Hierbei konnte man zum ersten Mal zeigen, dass in der LADA-Form das Immunzell-Infiltrat-Muster von T-Zellen zu Makrophagen und das Zytokin-Muster von TNF-α zu IL-1β im Vergleich zur frühen T1DM-Form verschoben ist, was die langsamere Progredienz erklären kann. Außerdem waren in den Pankreasgewebeproben nicht alle Bereiche von einer Immunzellinfiltration in den diabetischen LADA-Pankreata betroffen. Nach Laser-Mikrodissektion zeigten mit qPCR die nicht infiltrierten Inseln keine Genexpression von pro-inflammatorischen Zytokinen und eine Erniedrigung des Apoptosemarkers Caspase3. Des Weiteren wurden in dem Tiermodell für den humanen Diabetes, der LEW-1AR1-iddm Ratte, für die Wiederherstellung einer Normoglykämie nach Diabetesmanifestation erfolgreich verschiedene Kombinationstherapien mit anti-TCR, einem T-Zell-Antikörper bei der Ratte, und mit verschiedenen pro-inflammatorischen Zytokin-Antikörpern etabliert. Insbesondere waren die anti-TCR Kombinationstherapien mit anti-IL-6 oder anti-IL-17 alleine und verstärkt in der Dreier-Kombination in der Erlangung der nicht-diabetischen Stoffwechsellage sehr vielversprechend in der Reduktion des Immunzellinfiltrats und der Regeneration der pankreatischen Beta-Zellen in den Langerhans‘schen Inseln der behandelten Tiere. Auch die Dreier-Kombination von anti-TCR und anti-TNF-α zusammen mit anti-IL-1β zeigten, dass neben der Infiltrat-Freiheit die Pankreasinseln in ihrer Struktur bezogen auf Zellzusammensetzung, Zelltopographie und Gefäßversorgung denen der Kontrollsituation fast komplett entsprechen. Dies kam einer völligen „Institutio ad integrum“ gleich. Monotherapien der verwendeten Antikörper und die alleinige Kombination der beiden Zytokin-Antikörper, anti-TNF-α und anti-IL-1β, waren bezogen auf den Erhalt der Beta-Zellen und der Reduktion des Immunzellinfiltrats zur Wiedererlangung einer Normoglykämie schon im Therapieintervall selbst ohne jede protektive Wirkung zur Prävention des Diabetes. Darüber hinaus konnte die wiedererlangte nicht-diabetische Stoffwechsellage mit den Kombinationstherapien von anti-TCR und anti- TNF-α oder mit anti-IL-17 über ein Jahr als Langzeiteffekt der Immunmodulation ohne Nebeneffekte wie Wiederkehr der Autoimmunattacke nachverfolgt werden. Bezogen auf die Übertragung zur menschlichen Situation ist die Kombination eines immunmodulatorischen Agens gegen T-Zellen und in dieser Studie mit einem weiteren Antikörper gegen ein pro-inflammatorisches Zytokin ein sehr erfolgsversprechender Ansatz, um die pankreatischen Beta-Zellen vor der weiteren Autoimmunattacke in einem möglichst frühen Stadium der Typ 1 Diabetesmanifestation zu schützen. Vor der Übertragbarkeit ist die Dosistitration und die Verabreichungsart konsekutiv gegen sequentiell als erste Möglichkeit für die sichere Gabe zu überprüfen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Beta cell DNA damage response promotes islet inflammation in type 1 diabetes. Diabetes 2018, 67:2305-2318
Horwitz E, Krogvold L, Zhitomirsky S, …Jörns A, ...et al.
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Asymmetric dimethylation and citrullination in the LEW.1AR1-iddm rat, an animal model of human type 1 diabetes, and effects of anti-TCR/anti-TNF-alpha antibody-based therapy. Amino Acids 2020, 52(1):103-110
Bollenbach A, Tsikas D, Lenzen S, Jörns A
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Pancreas pathology of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) in patients and in a LADA rat model compared to type 1 diabetes mellitus. Diabetes 2020, 69:624-633
Jörns A, Wedekind D, Jähne J, Lenzen S
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Rat models of human diabetes. Animal models of diabetes. In (Ed: King A; Springer Nature) Methods Mol Biol 2020, 2128:69-85
Lenzen S, Arndt T, Elsner M, Wedekind D, Jörns A
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Remission of autoimmune diabetes by anti- TCR combination therapies with anti-IL-17A or/and anti-IL-6 in the IDDM rat model of type 1 diabetes. BMC medicine 2020, 18:33
Jörns A, Ishikawa D, Teraoku H, et al.
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Translation of curative therapy concepts with T cell and cytokine antibody combinations for type 1 diabetes reversal in the IDDM rat. J Mol Med 2020, 98(8):1125-1137
Jörns A, Arndt T, Ishikawa D, et al.
