Role of epidermal lipoxygenases in congenital ichthyoses: Molecular mechanisms of pathogenesis and development of novel therapeutic approaches
Final Report Abstract
Die autosomal-rezessiv vererbten kongenitalen Ichthyosen (ARCI) sind eine heterogene Gruppe von Genodermatosen, denen eine verminderte Permeabilitätsbarriere der Haut zugrunde liegt. Hoher Wasserverlust über die Epidermis bewirkt hier – als kompensatorische Reaktion – eine Hyperkeratose mit verstärkter, aber unzureichender Abschuppung. Die bei ARCI-Patienten identifizierten Gendefekte betreffen in den meisten Fällen die Biosynthese von ω-Hydroxy-Ceramiden (ω-OH-Cer) und somit die Bildung des „corneocyte lipid envelope“, des wohl wichtigsten strukturellen Bestandteils der epidermalen Barriere. Die von den Genen ALOX12B und ALOXE3 kodierten Enzyme 12R-Lipoxygenase (12R-LOX) und Epidermis-Typ-Lipoxygenase 3 (eLOX-3), welche einen essentiellen Schritt der ω-OH-Cer- Synthese katalysieren, sind für die Verankerung von ω-OH-Cer in der epidermalen Hornschicht unabdingbar. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wurden verschiedene 12R-LOX- bzw. eLOX-3-Knockout-Modelle etabliert, um die molekularen Mechanismen der ARCI- Pathogenese weiter zu entschlüsseln und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Während Mäuse mit konstitutivem 12R-LOX- bzw. eLOX-3-Knockout aufgrund massiven transepidermalen Wasserverlustes schon kurz nach der Geburt versterben, führt in unserem konditionalen Knockout-Modell die Tamoxifen-induzierte Alox12b-Inaktivierung in der Haut zu einem ichthyosiformen Phänotyp, der dem Krankheitsbild von ARCI-Patienten gleicht. Massenspektrometrische, funktionelle und elektronenmikroskopische Untersuchungen an den Mausmodellen zeigten, dass das Fehlen oder der Verlust proteingebundener ω-OH-Cer die Ursache des epidermalen Barrieredefekts darstellt. Dies wurde auch an Hautproben von ARCI-Patienten mit ALOX12B- und ALOXE3-Mutationen bestätigt. Die Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass durch Substitution der essentiellen ω-OH-Cer der krankhafte Phänotyp verhindert oder rückgängig gemacht werden kann. Unsere Studien an 12R-LOX-defizienten Hautäquivalenten in vitro haben gezeigt, dass der Einbau topisch applizierter Ceramide ins Stratum corneum tatsächlich möglich ist. Mit dem beschriebenen konditionalen 12R-LOX-Knockout steht nun ein geeignetes ARCI-Mausmodell zur Verfügung, an dem sich erste kausale Therapiestrategien auch in vivo evaluieren lassen. Daneben zeigen unsere Daten, dass den beiden Lipoxygenasen in der Haut eine wichtige Rolle bei der Biosynthese von Lipid-Signalmolekülen zukommt und eLOX-3 zum Beispiel auch als Hepoxilinsynthase fungiert. In vergleichenden Gen-Array-Analysen konnten in der Epidermis neugeborener Mäuse mit konstitutivem 12R-LOX-Knockout sowie in adulten Mäusen nach konditionaler Alox12b-Inaktivierung jeweils charakteristische Veränderungen der Genexpressionsprofile dokumentiert und mehrere an der Ausprägung des Ichthyose-Phänotyps beteiligte Signalwege identifiziert werden. Das Projekt lieferte somit wesentliche Erkenntnisse über die Pathogenese von ARCI und neue Angriffspunkte für therapeutische Maßnahmen.
Publications
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