Modulation of neutrophil granulocytes in head and neck cancer by tumor-derived macrophage migration inhibitory factor
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Tumor-assoziierte Entzündung trägt wesentlich zur Progression von soliden Tumoren bei. Eigene Vorarbeiten und Arbeiten anderer Arbeitsgruppen zeigten, dass das Zytokin MIF (Macrophage Migration Inhibitory Faktor) und polymorphkernige neutrophile Granulozyten (PMN) an diesem Prozess wesentlich beteiligt sind. In dem vorliegenden Projekt sollte für Kopf-Hals-Tumoren untersucht werden, wie von Tumorzellen produziertes MIF die zellbiologischen Eigenschaften von Neutrophilen moduliert, ob es einen Rückkopplungseffekt auf die Tumorzellen gibt, und ob sich Hinweise für eine klinische Bedeutung finden lassen. Dazu sollten Patientenmaterial und Mausmodelle zum Einsatz kommen. Humanes System und Patienten: Wir fanden, dass von Kopf-Hals (KH) Tumorzellen (KHT) sezerniertes MIF die Chemotaxis/Rekrutierung und die Freisetzung inflammatorischer Chemokine in PMN induziert. Außerdem ist MIF signifikant an der reduzierten Apoptose von PMN in Gegenwart von Tumormilieu beteiligt. Die Relevanz dieser in vitro Befunde wird dadurch gestützt, dass in Patienten mit KHT eine hohe intratumorale Expression von MIF mit einer starken Infiltration durch PMN assoziiert ist. Darüber hinaus zeigen Patienten mit starker Expression von MIF im Tumor eine verstärkte Metastasierung der Lymphknoten und ein verringertes Überleben. Murines KHT Modell: Im murinen Modell untersuchten wir die Expression von CXCR1/2 und deren Liganden (inkl. MIF) sowie Wanderung und organspezifische Verteilung von PMN in tumortragenden Mäusen. Wir führten Versuche zur Hemmung von MIF sowie zur Depletion von PMN durch. Bei Experimenten zur Antikörper-vermittelten Depletion von PMN erzielten wir überraschende Befunde, deren detaillierte Aufarbeitung schließlich den gesamten zweiten Teil der Projektphase in Anspruch nahm. Wir bestätigten publizierte Befunde, dass die gegen Gr-1 (RB6/8C5) und gegen Ly-6G (1A8) gerichteten Antikörper geeignet sind, murine PMN für einen gewissen Zeitraum aus dem Blut von Mäusen zu depletieren. Wir fanden jedoch, dass sowohl in der Milz als auch im Tumor beträchtliche Mengen residualer depletionsresistenter PMN verbleiben. Besonders unter Depletionsdruck fanden wir Hinweise auf eine ausgeprägte extramedulläre Granulopoese in der Milz. Zwischen Tag 10 und 16 kam es zu einem Wiederauftreten der PMN in der Peripherie. Diese Repopulation war in tumortragenden gegenüber tumorfreien Mäuse beschleunigt und die repopulierenden PMN zeigten einen unreifen und immunregulatorischen Phänotyp. Unsere Ergebnisse zeigen, dass in derartigen häufig verwendeten PMN-Depletionsmodellen die Effizienz der Depletion sehr genau überprüft werden muss und dass durch die ineffiziente Depletion kombiniert mit einer beschleunigten Repopulation die Gefahr besteht, die Effekte von PMN in murinen Tumormodellen zu unterschätzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) A Novel p38-MAPK Signaling Axis Modulates Neutrophil Biology in Head and Neck Cancer. J Leukoc Biol. 91 (4), 591-599
Dumitru CA, Fechner MK, Hoffmann TK, Lang S, Brandau S
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(2013) Cutting Edge: An Inactive Chromatin Configuration at the IL-10 Locus in human Neutrophils. J Immunol. 190(5), 1921-1925
Tamassia N, Zimmermann M, Castellucci M, Ostuni R, Bruderek K, Schilling B, Brandau S, Bazzoni F, Natoli G, Cassatella MA
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(2013) Granulocytic myeloid-derived suppressor cells are cryosensitive and their frequency does not correlate with serum concentrations of colony-stimulating factors in head and neck cancer. Innate Immunity 19 (3), 328-336
Trellakis S, Bruderek K, Hütte J, Elian, M, Hoffmann TK, Lang S, Brandau S
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(2013) Modulation of neutrophil granulocytes in the tumor microenvironment: Mechanisms and consequences for tumor progression. Semin Cancer Biol. 23 (3), 141-148
Dumitru CA, Lang S, Brandau S
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(2013) Pro-Tumor and Anti-Tumor Functions of Neutrophil Granulocytes. Seminars Immunopathol 35 (2), 163-176
Brandau S, Dumitru CA, Lang S
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The kinship of neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells in cancer: Cousins, siblings or twins? (2013) Semin Cancer Biol. 23 (3), 171-182
Brandau S, Moses K, Lang S
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Type I IFNs induce anti-tumor polarization of tumor associated neutrophils in mice and human. Int J Cancer. 2015 Nov 30
Andzinski L, Kasnitz N, Stahnke S, Wu CF, Gereke M, von Köckritz-Blickwede M, Schilling B, Brandau S, Weiss S, Jablonska J
