Untersuchungen zur zellulären Funktion des Nukleoporins ALADIN und zu seiner Rolle bei der Pathogenese des Triple-A-Syndroms

• Applicant: Professorin Angela Hübner, Ph.D.
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2011 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 189175141

Das Triple-A-Syndrom ist eine autosomal rezessiv vererbte, progredient verlaufende, neurodegenerative Erkrankung mit den drei Leitsymptomen Achalasie, Alakrimie und adrenale (Nebennieren-)Insuffizienz. Das Syndrom wird durch Mutationen im AAAS-Gen verursacht, das für ALADIN, ein Protein des nukleären Kernporenkomplexes, kodiert. Die genaue Funktion von ALADIN innerhalb der Kernpore und dessen Rolle für die Ausprägung der spezifischen Krankheitssymptome bei Funktionsausfall des Proteins sind nicht geklärt. Ziel des geplanten Forschungsvorhabens ist die Aufklärung der zellulären Funktion des Nukleoporins ALADIN und die Erforschung seiner Rolle bei der Pathogenese des Triple-A-Syndroms. Dazu sind Versuche geplant, mit denen weitere Interaktionspartner von ALADIN identifiziert werden. Anhand zweier Mausmodelle und vorhandener Patientenzelllinien sollen durch die Untersuchung des Gen-Expressionsprofils und einer Proteomanalyse Erkenntnisse zur Aufklärung zellulärer Fehlregulationen bei Funktionsverlust von ALADIN gewonnen werden. Bei der Pathogenese des Triple-A-Syndroms spielt ein erhöhter zellulärer oxidativer Stresslevel eine entscheidende Rolle. In vitro und in vivo Versuche an Mausmodellen mit dem Einsatz von Antioxidantien sollen die Frage klären, ob die antioxidative Behandlung eine neue Therapiestrategie auch für die bislang nur symptomatisch therapierbaren Patienten sein kann. Da bei einem Viertel aller Patienten keine Mutation im AAAS-Gen gefunden wurde, soll mittels einer genomweiten Kopplungsanalyse die Frage der genetischen Heterogenität beantwortet werden.

• DFG Programme: Research Grants