Regulation hyperpolarisations-aktivierter Kationenströme im humanen epileptogenen Neokortex

• Applicant: Professor Dr. Rudolf Deisz
• Subject Area: Cognitive, Systems and Behavioural Neurobiology
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 188490072

• Final Report Year: 2016

Final Report Abstract

An Gewebeproben eines größeren Patientenkollektiv konnte gezeigt werden, dass H-Ströme im humanen epileptogenen Neokortex vermindert sind Die Verminderung der Stromdichte korrespondiert mit reduzierten mRNA Niveaus der HCN1 Untereinheit. Die Neurone von Patienten mit vielen Anfällen haben eine verstärkte temporale Summation von simulierten EPSPs und das Resonanzverhalten der passiven Membran war zu niedrigeren Frequenzen verschoben. Spekulativ könnten diese Effekte in subklinisch fokalen Arealen bei einer kritischen Frequenz perifokale Areale rekrutieren und schließlich zu klinisch fassbaren Anfällen führen. Die Defizite der neokortikalen H-Ströme wurden durch LTG nicht ausgeglichen. Eine veränderte Wirksamkeit von LTG im Sinne einer “Target Hypothese“ der Pharmakoresistenz erscheint unwahrscheinlich, da 1. LTG auch an neokortikalen Neuronen der Ratte keinen Effekt auf H-Ströme zeigt und 2. LTG nur an hippokampalen Neuronen eine Verstärkung der H-Ströme bewirkt. Die Abnahme der AP Anstiege unter LTG entspricht wohl den klassischen Wirkungen von diversen Antikonvulsiva. Die vergleichbare Wirkung von LTG an Neuronen des epileptogenen Neokortex und an Neuronen von gesunden Ratten zeigt, daß epilepsie-assoziierte Modifikationen des Na+ Kanals nicht Ursache der Pharmakoresistenz gegenüber LTG sein können. Eine reduzierte Erregbarkeit via Na+ Ströme und verminderter EPSPs könnte aber durch die gleichzeitige Abnahme der Hemmung zu keinem Nettoeffekt führen, und damit zur Pharmakoresistenz beitragen.

Publications

• (2010). Hyperpolarization-activated cation currents in human epileptogenic neocortex. Epilepsia 51, 404-414
  Wierschke, S., Lehmann, T.N., Dehnicke, C., Horn, P., Nitsch, R. & Deisz, R.A.
  
• 2010. Evaluating reference genes to normalize gene expression in human epileptogenic brain tissues. Biochem. Biophys. Res. Comm. 403, 385-390
  Wierschke, S., Gigout, S., Horn, P., Lehmann, T.-N., Dehnicke, C., Horn, P., Bräuer, A.U., Deisz R.A.