Smac Mimetika zur Chemosensitivierung des Glioblastoms: Analyse der molekularen Wirkungsmechanismen und Evaluierung in präklinischen Glioblastommodellen
Final Report Abstract
Patienten mit Glioblastom haben trotz Therapieintensivierung weiterhin eine schlechte Prognose, was die Notwendigkeit neuer Therapien verdeutlicht. In dem Projekt wurden Smac Mimetika zur Antagonisierung sogenannter IAP Proteine eingesetzt, um Glioblastomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose zu sensitivieren. Das Ziel war es, Kombinationstherapien mit bivalenten Smac Mimetika zur Sensitivierung von Glioblastomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose zu entwickeln und in präklinischen Modellen des Glioblastoms in vitro und in vivo zu evaluieren. Außerdem sollten die molekularen Wirkungsmechanismen der Apoptose-Sensitivierung für Chemotherapie durch Smac Mimetika aufgeklärt werden. In dieser Studie konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass Smac Mimetika zu einer NF-κB-abhängigen Aktivierung von IFN Signalwegen und einer NF-κB-abhängigen Hochregulation von IFNβ führen. Des Weiteren konnten wir nachweisen, dass der Smac Mimetika/TMZ-induzierte Zelltod in Glioblastomzellen durch IFNβ vermittelt wird. Durch Behandlung mit Smac Mimetika und TMZ wurden außerdem die proapoptotischen BCL-2 Proteine PUMA und BAX hochreguliert, so dass intrinsische, Caspasen-abhängige Apoptose ausgelöst wurde. Dieses translationale Projekt hat damit wichtige Grundlagen für zukünftige klinische Studien mit Smac Mimetika in Kombination mit Chemotherapie beim Glioblastom gelegt, so dass sich neue Perspektiven in der Behandlung des Glioblastoms eröffnen könnten.
Publications
- Smac mimetic sensitizes glioblastoma cells to temozolomideinduced apoptosis in a RIP1- and NF-kB-dependent manner. Oncogene 32, 988-97, 2013
Wagner L, Marschall V, Karl S, Cristofanon S, Zobel K, Deshayes K, Vucic D, Debatin KM, Fulda S
(See online at https://doi.org/10.1038/onc.2012.108) - Molecular Pathways: Targeting Death Receptors and Smac Mimetics. Clin Cancer Res. 20, 3915-20, 2014
Fulda S
(See online at https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-2376) - Smac mimetic promotes glioblastoma cancer stem-like cell differentiation by activating NF-kappaB. Cell Death Differ. 5, 735-47, 2014
Tchoghandjian A, Jennewein C, Eckhardt I, Momma S, Figarella-Branger D, Fulda S
(See online at https://doi.org/10.1038/cdd.2013.200) - Promises and Challenges of Smac Mimetics as Cancer Therapeutics. Clin Cancer Res. 21, 5030-6, 2015
Fulda S
(See online at https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-0365) - Smac mimetic-induced upregulation of interferon-gamma sensitizes glioblastoma to temozolomide-induced cell death. Cell Death Dis. 6:e1888, 2015
Marschall V, Fulda S
(See online at https://doi.org/10.1038/cddis.2015.235) - Reactive oxygen species contribute toward Smac mimetic/temozolomide-induced cell death in glioblastoma cells. Anticancer Drugs 27, 953-9, 2016
Seyfrid M, Marschall V, Fulda S
(See online at https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000412) - Cell death-based treatment of glioblastoma. Cell Death Dis. 9, 121, 2018
Fulda S
(See online at https://doi.org/10.1038/s41419-017-0021-8)
