Molekulare und funktionelle Analyse epidermaler Lipoxygenasen in der Pathogenese der kongenitalen Ichthyosen
Final Report Abstract
Die autosomal rezessiv vererbten kongenitalen Ichthyosen (ARCI) bilden eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Genodermatosen, die durch eine generalisierte Schuppung der Haut und Erytheme gekennzeichnet sind. Zwei der acht bislang identifizierten Krankheitsgene kodieren für die 12R-Lipoxygenase (12R-LOX) und die Epidermis-Typ-Lipoxygenase 3 (eLOX-3). Es wurde postuliert, dass beide LOX funktionell eng gekoppelt in einem Stoffwechselweg involviert sind, der an der Ausbildung der epidermalen Barriere kritisch beteiligt ist. Zur Untersuchung der biologischen Funktion des LOX-Stoffwechselweges in der Haut und als Modelle für ARCI wurden im Rahmen des Projektes Maus-Knockout- und In-vitro-Modelle mit organotypischen Hautkulturen etabliert. Konstitutive LOX-Knockoutmäuse sterben kurz nach der Geburt aufgrund eines massiven Wasserverlustes. Als Ursache für den Barriereverlust konnten bei den KO-Mäusen Störungen in der Filaggrin-Prozessierung und im Ceramidstoffwechsel ausgemacht werden. Im konditionalen Modell führt die induzierte gewebsspezifische LOX-Geninaktivierung in der Haut zur Ausbildung eines ichthyiosiformen Phänotyps, der morphologisch und histologisch dem Krankheitsbild von Ichthyose-Patienten gleicht und somit diese Knockout-Mäuse als geeignete Tiermodelle für ARCI ausweist. Studien zum molekularen Wirkmechanismus des LOX-Stoffwechselweges an diesen Modellen zeigen, dass die 12R-LOX/e-LOX-3 Enzymsequenz eine Schlüsselrolle bei der Prozessierung von ω-hydroxylierten Ceramiden spielt und dass der Verlust dieser Proteingebundenen Ceramide die Hauptursache der Barrierestörung in den LOX-defizienten Mäusen darstellt. Der e-LOX-3 konnte darüber hinaus eine weitere Funktion in der Haut als Hepoxilin-Synthase zugewiesen werden, die physiologische Rolle dieses Eicosanoid-Signalweges ist jedoch noch gänzlich unbekannt. Im Rahmen des Projekts wurden Mausmodelle und humane In-vitro-Modelle etabliert, die entscheidende Parameter der kongenitalen Ichthyosen zeigen. Die Einschränkungen der Barrierefunktion, Störungen in der epidermalen Morphologie und charakteristische Veränderungen der Genexpressionsprofile liefern neue Erkenntnisse über die molekularen Wirkmechanismen des LOX-Stoffwechselwegs. Damit stehen auch geeignete Modelle zur Verfügung, an denen neue Therapieformen für ARCI entwickelt und erprobt werden können.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1038/jid.2012.250)
