Statistische Analyse des X-Chromosoms in genetischen Assoziationsstudien
Final Report Abstract
Es hat sich gezeigt, dass in der Mehrheit der genomweiten Assoziationsstudien bislang X-chromosomale Varianten von der Analyse ausgeschlossen wurden, obwohl es bei vielen komplexen Erkrankungen plausibel ist, dass auch diese Varianten eine Rolle spielen. Wichtige Gründe für diese Situation bestehen darin, dass weder für die statistische Auswertung noch für die Vorverarbeitung und Qualitätssicherung X-chromosomaler Varianten Standardverfahren existieren. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts bestand entsprechend darin, vorgeschlagene statistische Tests auf Assoziation mit X-chromosomalen Varianten miteinander zu vergleichen und weiterzuentwickeln. Diese Tests sollten auf bestehende Datensätze aus genomweiten Assoziationsstudien angewendet und anhand von Skripten allgemein verfügbar gemacht werden. Für das erste Ziel, den Vergleich existierender Tests, wurde eine umfassende Simulationsstudie durchgeführt und veröffentlicht. Hierbei wurden verschiedene relevante Szenarien berücksichtigt, und es konnte gezeigt werden, dass es kein Verfahren gibt, das regelmäßig beste Ergebnisse liefert. Entsprechend wäre ein Verfahren sinnvoll, dass verschiedene Tests miteinander kombiniert, so dass wir zur Erweiterung bestehender Tests (Ziel 2) auf die Konstruktion eines geeigneten MAX-Tests für das X-Chromosom fokussiert haben. Hierzu wurde ein sehr flexibel einsetzbares MAX-Testverfahren für das Autosom entwickelt und publiziert, welches nun auf das X-Chromosom erweitert wird. Verschiedene Testverfahren zur Assoziation mit X-chromosomalen Varianten wurden auf eine Reihe existierender Datensätze angewendet (Ziel 4). Während die Analysen zu den Phänotypen schwere Malaria und primär sklerosierende Cholangitis keine Hinweise auf einen signifikanten X-chromosomalen Effekt ergaben, zeigten die Auswertungen zu Morbus Crohn und die vorläufige Metaanalyse zu koronarer Herzerkrankung signifikante Ergebnisse, deren Funktion noch weiter zu klären ist. Insbesondere die Metaanalyse gestaltete sich als deutlich zeitaufwändiger als geplant, da vor allem die Schritte der Vorverarbeitung und Qualitätssicherung auf dem X-Chromosom zunächst nicht etabliert waren. Im Ziel 3 schließlich war vorgesehen, die Teststatistiken in einem R-Paket zur Verfügung zu stellen. Aufgrund der praktischen Probleme, die sich in der Erreichung des vierten Ziels ergaben, verschob sich der Fokus auf die Bereitstellung konkreter Auswertungsskripte an Kooperationspartner sowie auf die Publikation allgemeiner Vorgehensempfehlungen bei der Berücksichtigung des X-Chromosoms in genomweiten Assoziationsstudien.
Publications
- (2011) Association tests for X-chromosomal markers - a comparison of different test statistics. Human Heredity 71:23-36
Loley, C., Ziegler, A., König, I. R.
- (2013) A unifying framework for robust association testing, estimation, and genetic model selection using the generalized linear model. European Journal of Human Genetics 21:1442-8
Loley, C., König, I. R., Hothorn, L., Ziegler, A.
(See online at https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.62) - (2014) How to include chromosome X in your genome-wide association study. Genetic Epidemiology 38:97-103
König, I. R., Loley, C., Erdmann, J., Ziegler, A.
(See online at https://doi.org/10.1002/gepi.21782)
