Funktionelle Charakterisierung intraindividuell differentiell exprimierter Knorpelgene in der Pathogenese der Osteoarthritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die funktionellen Untersuchungen zu den genannten Faktoren, die sich im Destruktionsareal eines arthrotischen Gelenks als überexprimiert gezeigt hatten, namentlich von DNER und AQP-1, erlauben einen vertieften Einblick in die hochkomplexe Pathologie der Osteoarthritis. Während dem Wasserkanal AQP-1 neben der allgemeinen Zellhomöostase der Chondrozyten zudem über deren Volumenregulierung eine Rolle bei der Migration innerhalb des Gewebes zuzukommen scheint, was auf den ersten Blick ungewöhnlich wirkt, jedoch basierend auf sehr spärlichen Berichten schon vermutet wurde, ist DNER als weiteres Membranprotein prodestruktiv am Umbau der extrazellulären Matrix beteiligt, indem es über eine Hochregulierung des zentralen „OA-Enzyms“ MMP-13 die kartilaginäre Degradation begünstigt. Ob dies über intrazelluläre Signalkaskaden der DNER-tragenden Chondrozyten selbst oder indirekt über zelluläre Immunreaktionen mit Signalkaskaden der angeborenen Immunität vermittelt wird, z. B. Toll-like-Rezeptoren oder das Komplementsystem, müsste in weiteren Untersuchungen geklärt werden. Sollte sich herausstellen, dass es sich bei DNER um ein solches Alarmin handelt, könnte dies eine pharmakologische Interventionsmöglichkeit darstellen, indem man den Rezeptor inhibiert. Methodisch wie auch ergebnisbezogen etwas unerwartet kam die Tatsache, dass sich bei den artikulären Chondrozyten (möglicherweise aufgrund ihrer Sensibilität) kaum Folgeänderungen der Geneexpression entsprechnder Downstream-Marker des anabolen und katabolen Stoffwechsels zeigten, so dass die Funktion der Proteine aus dem Ausweichsystem der Chondrogenes humaner mesenchymaler Stammzellen extrapoliert werden musste. Die Schwierigkeiten funktioneller Analysen mittels Überexpressionssystemen ist jedoch bekannt und in mehreren Publikationen als sehr limitierend vorbeschrieben worden. Insofern sind die Daten, die mit den Mitteln der Sachbeihilfe generiert werden konnten, ein wichtiger Baustein in der Aufklärung einer komplexen Pathophysiologie, die es weiter zu beleuchten gilt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Investigations On The Role Of Delta/Notch Like EGF-Related Receptor In The Pathogenesis Of Osteoarthritis. Arthritis Rheum 2013; 56 (10 Suppl): S25
Berninger L, Balkenhol A, Baier C, Rehart S, Rickert M, Müller-Ladner, Neumann, Geyer M
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Investigation on the role of delta/notch-like EGF-related receptor in the pathogenesis of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2014; 22: S369
Berninger L, Balkenhol A, Baier C, Müller-Ladner U, Neumann E, Geyer M
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The role of Delta/Notch-like EGF-related receptor in chondrogenesis of human mesenchymal stem cells. Ann Rheum Dis 2014; 73 (Suppl 2): 837
Berninger L, Balkenhol A, Müller-Ladner U, Neumann E, Geyer M
