Allelic variation of the human endogenous retrovirus family HERV-K(HML-2) and its significance for the human genome and germ cell tumors
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unter den humanen endogenen Retroviren ist die HERV-K(HML-2) Gruppe wegen ihrer möglichen Involvierung in Tumorerkrankungen von besonderem klinischem Interesse. Wir untersuchten das Vorkommen von möglicherweise funktionell relevanten allelischen Varianten von HERV-K(HML-2) Loci in der menschlichen Population. In Datenbanken abgelegte, in HERV-K(HML-2) Loci lokalisierte SNP-Annotationen erscheinen aufgrund der wegen hoher Sequenzähnlicheiten zwischen HERV-K(HML-2) Loci nicht eindeutig zuordnenbaren Re-Sequencing Reads nicht zuverlässig. In spezifischen Untersuchungen konnten wir für einzelne HERV-K(HML-2) Loci allelische Varianten mit verkürzten Gag ORFs identifizieren, nicht jedoch Allele mit intakten anstelle von defekten Gag ORFs. Entsprechende Analysen der Env ORFs wurden während der eigenen Arbeiten von einer anderen Arbeitsgruppe publiziert. Wir identifizerten in einen spezifischen Untersuchungen auch allelische Varianten von HERV-K(HML-2) 5'LTRs, jedoch zeigten 13 verschiedene Allele bzw. Haplotypen von HERV-K(HML-2) 5'LTRs in Promoter-Assays keine signifikant veränderte Promoteraktivität. Von uns wurden in anderen Forschungsarbeiten eine offensichtlich komplexere Transkriptionsregulation von HERV-K(HML-2) 5'LTRs ermittelt. Es ist deshalb unklar, ob sich die Allele im genomischen Kontext bzw. im Kontext von Keimzelltumoren nicht doch auf die Promoterstärke und damit die Transkriptmenge der betreffenden HERV-K(HML-2) Loci auswirken. HERV-K(HML-2) Rec und np9 Proteine wurden zuvor mit Tumoren assoziiert. Aufgrund von Befunden aus Forschungsarbeiten wurde die anfangs geplante de novo Detektion von Rec und np9 Varianten anhand der Analyse von cDNA-Sequenzen grundsätzlich durch RT-typische template switches und daraus resultierende Rekombinationen zwischen RNA-Molekülen beeinträchtigt. Die Identifikation von Rec und np9 Varianten erschien als in der geplanten Weise nicht gesichert durchführbar. Wir untersuchten alternativ eingehender die Transkriptionsmuster von klinisch relevanten HERV-Sequenzen, u.a. HERV-K(HML-2) und HERV-W, welche in mehreren Publikationen mündeten. Weiterhin konnten wir durch die spezifische Expertise der in dem Projekt arbeitenden Person ein bisher nicht beschriebenes, und eventuell biologisch bzw. klinisch relevantes Protein, Env-SP, welches das stabile Signal-Peptid des HERV-K(HML-2) Env Proteins ist, identifizieren, charakterisieren und publizieren. Außerdem konnten wir in einem kooperativen Projekt durch vergleichende Analyse von Sequenzdaten des 1000 Genomes Project Kandidaten für polymorphe HERV-K(HML-2) Elemente identifizieren. Solche weiteren polymorphen HERV-K(HML-2) Loci hätten offensichtlich massive Auswirkung auf die Bewertung der Neubildung von Proviren durch HERV-K(HML-2). Die möglichen biologischen und klinischen Auswirkungen solcher bisher unbekannter HERV-K(HML-2) Loci sollen in weiteren Arbeiten analysiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007) Expression pattern analysis of transcribed HERV sequences is complicated by ex vivo recombination. Retrovirology 4:39
Flockerzi A, Maydt J, Frank O, Ruggieri A, Maldener E, Seifarth W, Medstrand P, Lengauer T, Meyerhans A, Leib-Mosch C, Meese E, Mayer J
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(2008) Expression patterns of transcribed human endogenous retrovirus HERV-K(HML-2) loci in human tissues and the need for a HERV Transcriptome Project. BMC Genomics 9:354
Flockerzi A, Ruggieri A, Frank O, Sauter M, Maldener E, Kopper B, Wullich B, Seifarth W, Mueller-Lantzsch N, Leib-Mosch C, Meese E, Mayer J
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(2008) Human endogenous retrovirus family HERV-K(HML-2) RNA transcripts are selectively packaged into retroviral particles produced by the human germ cell tumor line Tera-1 and originate mainly from a provirus on chromosome 22q11.21. J Virol 82:10008
Ruprecht K, Ferreira H, Flockerzi A, Wahl S, Sauter M, Mayer J, Mueller-Lantzsch N
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(2008) Variable transcriptional activity of endogenous retroviruses in human breast cancer. J Virol 82:1808
Frank O, Verbeke C, Schwarz N, Mayer J, Fabarius A, Hehlmann R, Leib-Mösch C, Seifarth W
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(2009) Analysis of transcribed human endogenous retrovirus W env loci clarifies the origin of multiple sclerosis-associated retrovirus env sequences. Retrovirology 6:37
Laufer G, Mayer J, Mueller BF, Mueller-Lantzsch N, Ruprecht K
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(2009) Human endogenous retrovirus HERV-K(HML-2) encodes a stable signal peptide with biological properties distinct from Rec. Retrovirology 6:17
Ruggieri A, Maldener E, Sauter M, Mueller-Lantzsch N, Meese E, Fackler OT, Mayer J
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(2010) An N-terminally truncated envelope protein encoded by a human endogenous retrovirus W locus on chromosome Xq22.3. Retrovirology 7:69
Roebke C, Wahl S, Laufer G, Stadelmann C, Sauter M, Mueller-Lantzsch N, Mayer J, Ruprecht K
