Funktion und Regulation von exkretorischen Transportproteinen in der Niere
Final Report Abstract
Die Exportproteine P-Glycoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (Bcrp) und die Multidrug resistance-assoziierten Proteine Isoformen 2 und 4 (Mrp2, Mrp4) sind im proximalen Tubulus der Niere exprimiert und spielen eine wichtige Rolle bei der Exkretion möglicherweise toxischer Metabolite und Xenobiotika. Darüber hinaus ist Mrp4 an der zellulären Kommunikation beteiligt, es transportiert u.a. die second Messenger cAMP und cGMP. Ziel der Untersuchungen war heraus zu finden, ob oxidativer Stress die Funktion der Transporter verändert. Im bewilligten Projekt konnten wir zeigen, dass die genannten Transportproteine durch den cytoplasmatischen Rezeptor AhR (Arylhydrogen Rezeptor) reguliert werden. Dabei wurde die Funktion von P-gp, Bcrp und Mrp2 hochreguliert. Es zeigte sich, dass für diese Transporter Tyrosinkinasen, p38 MAPK und Proteinkinase C zusätzliche Targets sind, über die TCDD die Funktion von AhR moduliert. Im Gegensatz dazu ergab sich für Mrp4 eine Herabregulation der Funktion durch AhR und den NF-E2-related Faktor 2 (Nrf2). Die genauen Regulatiosnkaskaden, sowie die Interaktion der AhR und Nrf2 Signalwege bleiben zu untersuchen.
