The role of autophagy and HDAC6 in protein aggregate formation and clearance in oligodendrocytes
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Filamentöse Ablagerungen in Nervenzellen und Glia, die das Microtubuli assoziierte Protein Tau enthalten, sind charakteristische Merkmale einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen, die als Tauopathien zusammengefasst werden. In Oligodendrozyten, den Myelin bildenden Zellen des ZNS, treten bei diesen Erkrankungen Tau-Aggregate als “coiled bodies” oder “glial cell inclusions” auf. Mittels Autophagie, einem "Selbsverdauungsprozess", können Organellen oder Proteinaggregate entfernt werden. Kleinere und kurzlebige Proteine werden mittels des Ubiquitin-Proteasomalen-Systems (UPS) entfernt. Ziel des Vorhabens war es, die Bedeutung der Autophagie bei der Tau-Aggregatbildung in Oligodendrozyten aufzuklären. Speziell sollte analysiert werden, welche Auswirkungen eine Abschwächung oder Induktion der Autophagie für die Aggregatbildung und das Zellüberleben hat, und welche Rolle die Histondeacetylase 6 (HDAC6) bei der Degradation von Tau spielt und ob sie an pathologischen Prozessen beteiligt ist. Die Daten zeigen, dass eine Aktivierung der Autophagie durch Rapamycin zu einer Auflockerung der Proteinaggregate führt, die nach proteasomaler Inhibition entstehen. Dies hat aber keine überlebensfördernde Wirkung und kann Oligodendrozyten nicht vor der Auslösung des apoptotischen Zelltods schützen. Desweiteren konnten wir nachweisen, dass HDAC6 in Oligodendrozyten vorkommt und dass eine Inhibition des Enzyms zu Veränderungen in der Morphologie, der Bündelung der Microtubuli und einer verstärkten Acetylierung von Tubulin führt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass auch Tau ein Substrat für HDAC6 darstellt und dass Tau durch Acetylierung langsamer abgebaut wird. Acetyliertes Tau und HDAC6 akkumulieren nach proteasomaler Inhibition in den Proteinaggregaten und nach einer Hemmung von HDAC6 sind die Aggregate nicht kompakt, sondern eher diffus verteilt. Dies hat keine protektive Wirkung und fördert den Zelltod und beeinträchtigt den autophagischen Flux. Unsere Arbeiten verdeutlichen, dass die Autophagie eine große Rolle spielt bei der Ausbildung von Proteinaggregaten in Oligodendrozyten, und sowohl eine Abschwächung als auch eine chronische Überstimulierung pathologische Folgen haben kann. HDAC6 und die Acetylierung und Deacetylierung von Proteinen sind zudem kritisch involviert an der Auslösung von zellulären Stressreaktionen und bei Erkrankungen des Nervensystems mit oligodendroglialer Pathologie.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Inclusion body formation, macroautophagy, and the role of HDA6 in neurodegeneration. Acta Neuropathologica 126: 793-807 (2013)
C. Richter-Landsberg, J. Leyk
-
Activation of autophagy does not protect oligodendrocytes against protein aggregate formation and cell death induced by proteasomal inhibition. J. Mol. Neurosci. PMID:25069858 Jul 29. [Epub ahead of print] (2014)
M. Noack, C. Richter-Landsberg
-
HDAC6 inhibition results in tau acetylation and modulates tau phosphorylation and degradation in oligodendrocytes. Glia 62: 535-547 (2014)
M. Noack, J. Leyk, C. Richter-Landsberg
-
Inhibition of HDAC6 modifies tau inclusion body formation and impairs autophagic clearance. J. Mol. Neurosci. PMID: 25434725 Dec 2. [Epub ahead of print] (2014)
J. Leyk, O. Goldbaum, M. Noack, C. Richter-Landsberg
-
The alpha-tubulin deacetylase HDAC6 in aggresome formation and autophagy: Implications for neurodegeneration. In Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, Infection, and Aging, 1st Edition, Ed M. Hayat. Elsevier, Academic Press. Vol. V, Chapter 18 (2014)
C. Richter-Landsberg
