Rolle des Adhesionsmoleküls JAM-C in der Pathogenese des Typ 1 Diabetes
Final Report Abstract
Typ 1 Diabetes (T1D) ist eine lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung, welche eine fortschreitende Zerstörung der Insulin-produzierenden Beta-Zellen in den Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) durch aggressive Zellen des Immunsystems zur Folge hat. Es war das Ziel unseres Projekts die Einwanderung dieser aggressiven Zellen in die Langerhans’schen Inseln in einem Mausmodell für T1D zu verhindern. Das Adhesionsmolekül JAM-C spielt eine wichtige Rolle bei der Transmigration von Immunzellen aus den Blutgefässen in das umgebende Gewebe. Wir hatten in Pilotstudien gefunden, dass eine Blockade von JAM-C die Diabeteshäufigkeit erniedrigt und den Krankheitsverlauf im Mausmodell verlangsamt. Es war das Ziel dieses Projekts die Mechanismen der JAM-C vermittelten Transmigration der aggressiven Immunzellen in die Langerhans’ schen Inseln zu erforschen und die Pathogenese des Typ 1 Diabetes zu blockieren. Eine erfolgreiche Behandlung von diabetischen Mäusen soll eine Grundlage zur Entwicklung einer möglichen Therapie des T1D im Menschen bilden. Die JAM-C Neutralisierungsexperimente haben tatsächlich gezeigt, dass eine Blockade von JAM-C zu einer reduzierten T1D Inzidenz führt. Allerdings konnten wir mechanistisch diesen Effekt nicht vollständig klären. Wir haben eine tendenzielle Abnahme der Insel-antigen-spezifischen Zellen und eine verminderte Infiltration der Inseln gefunden, allerdings waren diese Daten nicht signifikant unterschiedlich zu den unbehandelten Kontrollen. Die Überexpression von JAM-C auf Endethelzellen hatte keinen Einfluss auf T1D Verlauf oder Pathogenese. Durch eine Visualisierung der Migration in vivo konnten die Migration Insel-antigen-spezifischer Zellen im Pankreas verfolgen, aber keine Unterschiede in Abhängigkeit einer JAM-C Blockade nachweisen. Aufgrund dieses eher minimen Einflusses haben wir uns entschlossen eine Kombinationstherapie der JAM-C Blockade zusammen mit einer Anti-CD3 Antikörper vermittelten T Zell Depletion zu untersuchen. Dazu haben wir diabetische RIP-LCMV Mäuse mit Anti-CD3 Antikörper (aCD3) behandelt um eine kurzzeitige, partielle T Zell Depletion zu erreichen. Unmittelbar danach haben wir die Mäuse mit einem Anti- JAM-C Antikörper (aJAM-C) behandelt, um die Transmigration regenerierender T Zellen zu den Inseln zu verhindern. Die aCD3/aJAM-C Kombinationstherapie hat tatsächlich zu einer massiven Verbesserung des T1D Verlaufs geführt und war den Monotherapien mit nur aCD3 oder aJAM-C überlegen. Mechanistisch hat sich gezeigt, dass diese Kombinationstherapie zu einer verminderten Inselinfiltration und zu einer Reduktion Insel-antigen-spezifischer Zellen führt. Zusammenfassend kann berichtet werden, dass JAM-C keine dominierende Rolle bei der Entwicklung des T1D im RIP-LCMV Mausmodell spielt. Eine Monotherapy mit den Ziel der JAM-C Blockade hat nur einen minimalen Effekt auf die Pathogenese des T1D. Möglicherweise ist die Last der autoaggressiven Zellen einfach zu gross um durch partielle Blockade der Zelltransmigration den T1D zu stoppen. Es hat sich aber gezeigt, dass bei vorheriger Reduktion der Anzahl der autoaggressiven T Zellen eine JAM-C Blockade durchaus einen guten therapeutischen Effekt haben kann. Somit konnten wir zusätzlich zu den gesteckten Zielen auch eine Basis für eine mögliche Anwendung von aJAM-C innerhalb einer Kombinationstherapie des T1D legen. Da eine Monotherapie durch aCD3 in verschiedenen klinschen Studien nur eine 1-2 Jahre lang anhaltende Wirkung zeigte, ist eine aCD3/aJAM-C durchaus auch zur Therapie von Patienten denkbar.
Publications
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(2011) Do virus infections protect from or enhance type 1 diabetes and how can we tell the difference? Cell. Mol. Immunol. 8: 193-198
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(2012) Infection as a cause of type 1 diabetes? Curr Opin Rheumatol. 24:417-23
Christen, U, Bender C, von Herrath MG
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(2013) Blockade but not overexpression of the junctional adhesion molecule C influences virus-induced type 1 diabetes in mice. PLOS ONE 8: e54675
Christen, S., Coppieters, K., Rose, K., Holdener, M., Bayer, M., Pfeilschifter, J.M., Hintermann, E., von Herrath, M.G., Aurrand-Lions, M., Imhof, B.A., and Christen, U.
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(2013) Virus-Induced Models for Type 1 Diabetes in Mice. In: Diabetes and Viruses, Springer Verlag, Germany (eds: Keith Taylor, Heikki Hyöty, Antonio Toniolo and Arie Zuckerman)
Christen U., and von Herrath M.G.
