Hsp90 Blockade als therapeutischer Ansatz zur Modulation von Tumormetabolismus und -angiogenese gastrointestinaler Karzinome

• Applicant: Professor Dr. Sven Arke Lang
• Subject Area: General and Visceral Surgery
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 182744061

In humanen Karzinomen kann sich aufgrund verschiedenster Einflüsse ein „tumorspezifischer“ Metabolismus ausbilden. Insbesondere die aerobe Energiebereitstellung von Tumorzellen wird hierbei durch anaerobe Glykolyse ersetzt, was man als „Warburg-Effekt“ bezeichnet. Zentrale, positive (protumorale) Regulatoren des Tumormetabolismus aber auch der Tumorangiogenese sind Transkriptionsfaktoren wie „hypoxia-inducible factor-1“ (HIF-1) und Signaltransduktionselemente wie Akt. Aktuell sind jedoch keine klinisch einsetzbaren, spezifischen Inhibitoren für diese Faktoren vorhanden. Das Chaperon „Heat-shock protein 90“ (Hsp90) stellt einen Kofaktor für die Aktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren (u.a. HIF-1α, HIF-2α), Rezeptoren (u.a. IGF-IR, EGFR) und Signaltransduktionskaskaden (u.a. MEK, ERK, Akt) dar. Im vorliegenden Projekt soll daher der Effekt der Hsp90 Blockade mit klinisch einsetzbaren Geldanamycinderivaten auf die Ausprägung des „Warburg-Effekts“ in soliden, gastrointestinalen Tumoren untersucht werden. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Beeinflussung alternativer (VEGF-A unabhängiger) proangiogener Signalwege in Tumorzellen und Stroma durch Hsp90 Hemmung. Ziel soll die Verbesserung derDatengrundlage für den klinischen Einsatz von Hsp90 Inhibitoren bei soliden gastrointestinalen Karzinomen sein.

• DFG Programme: Research Grants