Anti-inflammatorische Typ II Monozyten in der Modulation autoimmuner Entzündung des Zentralen Nervensystem
Final Report Abstract
Wir haben uns im Rahmen des Projektes mit der phänotypischen und funktionellen Charakterisierung anti-inflammatorischer Eigenschaften Antigen-präsentierender Zellen (APZ) beschäftigt. An zentralen Befunden konnten wir erheben: Anti- und pro-inflammatorische Eigenschaften myeloider APZ sind nicht einer terminal differenzierten Subpopulation dieser Zellen zuzuordnen, sondern entstehen vielmehr im Rahmen eines dynamischen Ausprägungsprozesses, der grundsätzlich reversibel ist. Dieser Kernbefund prädestinierte dazu die therapeutische Beeinflussbarkeit der APZ Funktion in vivo eingehender zu untersuchen, da sich hieraus schließen lässt, dass anti-inflammatorische APZ Eigenschaften nicht nur durch ein langsames Ersetzen proinflammatorischer APZ Populationen erreicht, sondern vielmehr durch kurzfristige Manipulation differenzierter Zellen verstärkt werden kann. Diesbezüglich konnten wir zeigen, dass die therapeutische Inhibition des Enzyms Bruton Tyrosinkinase (BTK) in vivo zu einer deutlich verminderten Frequenz enzepahlitogener Th17 Zellen führt. Dieser Befund konnte auf eine Modulation der APZ Funktion myeloider APZ und B Zellen zurückgeführt werden. Desweiteren konnten wir zeigen, dass sich im Rahmen des physiologischen Alterungsprozesses die vorrangige APZ Funktion im Hinblick auf pro- versus anti-inflammatorische Effektoreigenschaften verändert. So waren 2 Wochen alte Mäuse aufgrund eines unreifen APZ Phänotyps von einer aktiven EAE Induktion geschützt, was auf eine verminderte Kapazität dieser Zellen zurückgeführt werden konnte, aus naiven T Zellen pro-inflammtorische Th1 und Th17 Effektorzellen zu generieren. Zuletzt konnten wir mit Kooperationspartnern die Hemmung des Typ I Interferon Signalweges als ein molekulares Korrelat der Entstehung antiinflammatorischer APZ Funktion identifizieren.
Publications
- Developmental maturation of innate immune cell function correlates with susceptibility to central nervous system autoimmunity; Eur J Immunol, 2013 Aug;43(8):2078-88
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