Genetic disorders in Arab societies of Israel and the Palestinian Authority
Final Report Abstract
Die Prävalenz erblicher Erkrankungen ist in den arabischen Gesellschaften des Nahen Ostens aufgrund der hohen Rate von Ehen und Blutsverwandten hoch. Aufgrund des eingeschränkten Zugangs zu spezialisierter medizinischer Versorgung erhalten viele Patienten keine genetische Diagnose und können daher weder eine genetische Beratung in Anspruch nehmen noch spezifisch behandelt werden. In diesem trilateralen Projekt haben wir 115 arabische Familien mit 832 Familienmitgliedern aus Nordisrael und Palestina mit neurologischen oder ophthalmologischen Erkrankungen untersucht. Von 115 rekrutierten Familien waren für 104 Familien klinische Daten und DNA in hinreichender Qualität für umfassende genetische Untersuchungen verfügbar. In der ersten Förderperiode (2011-2013) beinhaltete die genetische Charakterisierung einen mehrstufigen Ansatz mit Homozygotiekartierung durch ein SNP-Array zur Identifizierung von Kandidatengenregionen, gefolgt von einer Kandidatengenanalyse mittels Sanger-Sequenzierung oder Gen-Panels für spezifische Erkrankungsgruppen. Erst nach Ausschluss aller bekannten Krankheitsgene wurde im dritten Schritt eine Exom-Sequenzierung durchgeführt. Die rasanten Fortschritte bei Hochdurchsatz-Sequenzierungstechniken und der bioinformatische Aufarbeitung großer Sequenzierungsdatensätze ermöglichten es uns, in der zweiten Förderperiode (2014 - 2019) einen exome-first-Ansatz anzuwenden. Mit der skizierten genetischen Strategie konnte in 60% der Familien (62/104 Familien) eine eindeutige oder höchstwahrscheinliche genetische Diagnose gestellt werden mit einer noch höheren Auflösungsrate in ophthalmologischen Fällen (100%, 19/19 Familien) als in Familien mit neurologischen Erkrankungen (50%, 43/85 Familien). Etliche Familien mit Mutationen in bekannten Krankheitsgenen zeigten klinische Merkmale, die für die jeweilige Krankheit zuvor nicht beschrieben waren und trugen so zu einer besseren Erkennung der Krankheit durch eine Erweiterungen des phänotypischen Spektrums bei. In vier unserer neurologischen Familien konnten wir eine genetische Erkrankung mit therapeutischen Optionen diagnostizieren, die sich höchstwahrscheinlich positiv auf den Krankheitsverlauf auswirken wird. Von Bedeutung ist auch, dass wir mit unseren Untersuchungen in zwei palästinensischen Familien widerlegen konnten, das ein publiziertes Krankheitsgen (STYXL1) eine geistige Behinderung, Epilepsie und komplexe Verhaltensstörung hervorruft. Dieser "negative" Befund wurde auch durch die gründliche Analyse internationaler Genbanken bestätigt und hat wichtige Implikationen für die genetische Beratung. Unser Untersuchungsansatz hat sich auch für die Entdeckung neuer Gene bewährt. Bereits in der ersten Förderperiode konnten autosomal rezessive Mutationen im AP4B1-Gen identifiziert werden, die eine hereditäre spastische Spinalparalyse vom Typ 47 (SPG47) verursachen. Auch konnten wir zeigen, dass das WWOX-Gen für eine autosomal rezessive rezessive Ataxie mit Epilepsie und mentaler Retardierung verantwortlich ist. In der zweiten Förderperiode haben wir PAX7 als neue genetische Ursache einer Myopathie nachgewiesen, die durch Störung der Satellitenzellfunktion und Regeneration der Skelettmuskulatur hervorgerufen wird. Bei einer Familie mit rezessiv vererbtem infantilem Nystagmus und fovealer Hypoplasie konnte erstmals eine Mutation im AHR als Ursache nachgewiesen werden. In etwa der Hälfte der Familien mit neurologischen Erkrankungen konnte bisher keine molekulare Diagnose gestellt werden. Dies deutet entweder auf eine große Anzahl noch unentdeckter Gene hin oder auf noch nicht erkannte Mutationen in bekannten Genen hin, z.B. in nicht kodierenden Bereichen der DNA. Diesbezüglich entdeckten wir intronische hypomorphe Mutationen im POLR3A- Gen, die eine hereditäre spastische Ataxie als neuen POLR3A-Phänotyp verursachen. Dies inspiriert uns, eine vollständige Genomsequenzierung in Kombination mit Untersuchungen des Transkriptoms zur Analyse tief intronischer Varianten anzustreben, als nächsten Schritt zur Lösung von Familien die noch ohne molekulare Diagnose sind.
Publications
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