Computer-Simulationen der Solubilisierung von Vesikeln durch Gallensalze
Final Report Abstract
Die Solubilisierung von Lipidvesikeln von physiologisch relevanter Größe durch Gallensalze konnte für ein Coarse-grained-Modell mit implizitem Lösungsmittel mit der Technik der Brownschen Dynamik simuliert werden. Es zeigte sich, dass die charakteristischen Zeiten für die Solubilisierung im Bereich von einigen 100 µs liegen, weshalb die Nutzung eines ursprünglich vorgesehenen Modells mit explizitem Wasser zu nichtpraktikablen Rechenzeiten führte. Im Rahmen eines Coarse-grained-Modells mit implizitem Lösungsmittel wurden der Mechanismus der Umwandlung der Vesikel in Mischmizellen, die Intermediatstrukturen und Strukturen und Zusammensetzung der Gallensalz-Lipid-Mischmizellen studiert. Ausgehend von der Geometrie der Coarse-grained-Molelkülmodelle für Dipalmitoylphosphatidylcholin (CPPC) und Cholesterol im MARTINI-Modell wurden die Wechselwirkungsparameter für DPPC und Cholat in einem Modell mit implizitem Lösungsmittel bestimmt. Im Rahmen dieses Modells wurde folgender Mechanismus für die Solubilisierung der Vesikel gefunden: 1. Anlagerung der Cholatmoleküle auf der Außenseite der Vesikelmembran; 2. Wanderung von Cholatmolekülen in die innere Membranschicht; 3. Verstärkung der Formfluktuationen des Vesikel; 4. Bildung einer Pore in der Membran; 5. a) Wachstum der Pore, weitere Öffnung des Vesikels bis zur Becherform und Umklappen in einen Bischichtpatch, anschließende Verstärkung der Formfluktuationen des Bischichtpatches, Bildung von Poren im Bischichtpatch, Umwandlung des Bischichtpatches in ein fluktuierendes Netzwerk von Wurmmizellen, Abspaltung größerer DPPC-Cholatmischmizellen; 5. b) Bildung und Wachstum weiterer Poren mit Entstehung eines porösen Vesikels, Umwandlung der Vesikelmembran in ein Netzwerk von Wurmmizellen, verstärkte Fluktuationen des Netzwerkes und Abspaltung von lipidreichen Cholat-Mischmizellen; 6. Verringerung der Mischmizellgröße durch weitere Aufnahme von Cholat aus der Lösung. Der Mechanismus 5. a) mit einem becherförmig geöffneten Vesikel und einer porösen Bischicht als Intermediastrukturen tritt bei sehr kleinen Vesikeln auf, während der Mechanismus 5b) bei großen Vesikeln abläuft. Das korrespondiert mit der relativen Stabilität der Bischichtpatchstruktur im Vergleich zum Vesikel als Funktion der Vesikelgröße. Diese Stabilität hängt von der Randspannung des Bischichtpatches und vom Modul der Biegeelastizität und dem Gaußschen Elastizitätsmodul des Vesikels ab. Porenbildung und Porenwachstum sind die konkurrierenden Prozesse, die zu den unterschiedlichen Intermediaten führen. Auch bei der Solubilisierung kleiner Vesikel kann der Mechanismus 5b) beobachtet werden, wenn ein großer Überschuss an Cholat in der Vesikelumgebung vorhanden ist, was der physiologischen Situation entspricht. Werden sukzessive kleine Cholatmengen bis zur Solubilisierung kleiner Vesikel zugegeben, wie z.B. bei der isothermen Titrationskalorimetrie, wird prinzipiell der Mechanismus 5a) beobachtet. Die reinen Cholatmicellen bestehen hauptsächlich aus 3 bis 4 Molekülen, größere Mizellen weisen eine Sekundär-Struktur auf, die aus kleinen Primärmizellen aufgebaut ist. Cholat-Lipid-Mischmizellen sind desto kleiner, je größer der Cholatanteil ist. Lipidreiche große Mischmizellen haben ein wurmartiges zentrales Lipidgerüst, in das die Cholatmoleküle außen eingepasst sind.
Publications
- “Monte Carlo Simulations of Lipid Bilayers and Liposomes Using Coarse-Grained Models” in Aleš Iglič (Ed.): Advances in Planar Lipid Bilayers and Liposomes, Vol. 14, Burlington: Academic Press (2011) 157
Wahab, M., Mögel, H.-J., Schiller, P.
(See online at https://doi.org/10.1016/B978-0-12-387720-8.00006-6) - “Computer Simulation of the Solubilization of Liposomes by Bile Salts”, Chem. Lett. 41 ( 2012) 1066
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(See online at https://doi.org/10.1246/cl.2012.1066) - “Computer simulations of the solubilisation of liposomes by bile salts”, IACIS Conference 2012 , Sendai, May 2012
H.-J. Mögel, M. Wahab, R. Schmidt, P. Schiller
- ”Computer simulation of self-assembly of linear and facial surfactant molecules with multiple hydrophilic groups“, 19th Int. Symp. on Surfactants in Solutions, Edmonton, June 2012
H.-J. Mögel, M. Wahab, P. Schiller
- “Computer simulation of self-assembly of rigid linear and facial surfactant molecules in aqueous solution“, 33d Int. Conf. on Solution Chemistry, Kyoto, July 2013
H.-J. Mögel, M. Wahab, P. Schiller
- “Computer simulation of self-assembly of rigid surfactant molecules in aqueous solution”, 27th ECIS Conference, Sofia, September 2013
H.-J. Mögel, M. Wahab, P. Schiller
- “Self-assembly in colloidal systems by entropic forces”, XIXth Int. Conf. on Chemical Thermodynamics in Russia, Moscow, June 2013
H.-J. Mögel, M. Haustein, P. Schiller, M.Wahab
- „Brownian dynamics simulation of vesicle solubilization by bile salts”, 20th Int. Symp. on Surfactants in Solutions , Coimbra, June 2014
H.-J. Mögel, M. Haustein, M. Wahab, P. Schiller
