Molekulare Analyse Differenzierungs- Induzierter Seneszenz im Rahmen der Tumorentstehung
Final Report Abstract
Durch die Analyse einer induzierbaren Cullin 3 knock out Maus habe ich einen neuen molekularen Mechanismus identifizieren können, der die Transformation hepatischer Progenitorzellen verhindert. Dadurch wird die Entstehung hepatozellulärer Karzinome unterdrückt. Wir haben diesen Schutzmechanismus „Differenzierungs-Induzierte Seneszenz" genannt. Die Induktion der Differenzierungs-Induzierten Seneszenz ist auf den verminderten Abbau von Cyclin E in differenzierenden hepatischen Cullin 3 (Cul3) knockout Progenitorzellen zurückzuführen. Unsere Untersuchungen zeigen, dass dies zur Akkumulation von DNA Schäden und dadurch zur Induktion der Seneszenz führt. Die Aufrechterhaltung oder Weiterleitung dieses Mechanismus ist von dem Tumorsuppressorprotein p53 abhängig, da der gleichzeitige Verlust von Cul3 und p53 zu Tumor-Initiierenden Zellen führt. Meine weiterführenden Arbeiten beschäftigten sich mit der Frage, welche Proteine, außer p53, mit dem Verlust von Cul3 in der Bildung stammzellabhängiger Tumore der Leber kooperieren. Um dies zu beantworten habe ich bereits einen shRNA basierten Screen durchgeführt. Ein Teil der Ergebnisse aus diesem Screen soll in meinen weiteren Arbeiten genauer untersucht werden. Da Tumore, die von Progenitorzellen abstammen, häufig Chemotherapie resistent sind und für den Patienten eine schlechte Prognose bedeuten, habe ich mich auch mit den Resistenzmechanismen Tumor-Initiierender Zellen befasst. Vor allem undifferenzierte Zellen weisen vielfältige Mechanismen auf, die ihnen helfen der Chemotherapie zu entweichen. Meine Arbeiten zeigen, dass KC/ IL8 als extrazelluläres Signal über die Aktivierung von mTOR die Differenzierung hepatischer Progenitorzellen verhindert, wodurch diese Zellen Chemotherapie resistent bleiben. Ein solcher Pathway der Resistenz ist bisher noch nicht beschrieben. Im Mittelpunkt meiner folgenden Untersuchungen steht demzufolge die Frage, wie mTOR die Differenzierung hepatischer Progenitorzellen reguliert und wie dies mit der Chemotherapieresistenz gekoppelt ist. Dabei möchte ich mich auch auf die Verbindung zwischen Differenzierung, mTOR Aktivität, Chemotherapieresistenz und epigenetischen Änderungen konzentrieren.
