Project Details
Projekt
Kardiomyozyten aus patientenspezifischen induzierbaren pluripotenten Stammzellen als Modellsystem zur Analyse des LQT2-Syndroms
Subject Area
Cardiology, Angiology
Term
from 2010 to 2014
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 41489051
Das Long-QT-Syndrom (LQTS) ist eine ererbte oder erworbene Störung der Erregungsbildung im Herzen, die durch eine verzögerte Repolarisationsphase charakterisiert ist und bei prädisponierten Individuen lebensbedrohlichen Arrhythmien auslösen kann. Beim kongenitalen LQTS unterscheidet man verschiedene Formen mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund. LQT2 stellt mit etwa 30% der Fälle die häufigste Form des LQTS dar und ist assoziiert mit einer Mutation im HERG-Kanal Gen (HERG1 = „Human Ether-a-go-go Related Gene 1”), auch bekannt als KCNH2 oder Kv11.1 Gen. HERG1 kodiert die porenbildende -Untereinheit der schnellen Komponente (IKr) des verzögerten Auswärts-gleichrichterkaliumstroms IK, dessen physiologische Funktion die Repolarisation der späten Plateauphase kardialer Aktionspotentials ist. Es wird angenommen, dass LQT2 zu einer Reduktion der IKr Amplitude führt. Dies konnte aber bisher für HERG Kanäle in menschlichen Kardiomyozyten noch nicht direkt nachgewiesen werden. Die Generierung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) eröffnet vielversprechende Möglichkeiten zur Untersuchung der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen von Patienten auf zellulärer Ebene mit dem für sie eigenen genetischen Hintergrund. Ziel dieses Antrags ist die Generierung von iPS Zellen aus Hautbiopsien von Mitgliedern einer Patientenfamilie mit einem autosomal-dominanten LQT2-Syndrom (N996I Missense Mutation im HERG1 Gen) und deren Differenzierung zu Kardiomyozyten, die diese spezifische Mutation enthalten. Initial sollen die biophysikalischen Eigenschaften, die die N996I Mutation auf den IKr Strom hat im heterologen Expressionssystem (HEK 293 Zellen) charakterisiert werden. Dies soll uns einen ersten Eindruck der Auswirkungen der Mutation auf patientenspezifischen Kardiomyozyten vermitteln und uns helfen, optimierte Protokolle und Bedingungen zur Analyse der molekularen Mechanismen des LQT2-Syndroms in Herzzellen zu etablieren. Darüber hinaus stellen Myozyten mit der LQT2-Syndrom-assoziierten N996I Missense Mutation ein wertvolles Screening-System zur Risikobewertung von Medikamenten für den Patienten dar und ermöglichen die Entwicklung und Testung patientenspezifischer Therapieformen.
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