Entwicklung und Anwendung von Methoden für das Computergestützte Proteindesign von Ligandenbindung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Birte Höcker
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 177832239

Der Bau maßgeschneiderter Proteine ist ein seit langem bestehender Traum. Computer-gestützte Methoden haben sich in den letzten Jahren weiter entwickelt und das Design von Proteinen, die neue Reakionen katalyisieren, ermöglicht. Während moderate Umsatzzahlen erreicht werden konnten, erscheint die Interaktion mit dem Liganden noch immer besonders problematisch. Wir haben uns auf diesen Aspekt der Protein-Wechselwirkungen mit kleinen Molekülen konzentriert. Um systematisch zu untersuchen, wie die Gestaltung einer Bindungstasche und ihrer Spezifität verbessert werden kann, haben wir das modulare Computerprogramm PocketOptimizer aufgebaut und einen dringend benötigten, ersten Test-Datensatz zusammengestellt. In diesem Rahmen wollen wir nun verschiedene Design-Komponenten untersuchen, um die Teile zu identifizieren, die am besten geeignet sind, um Affinität-verändernde Mutationen in Proteinen vorherzusagen. Entscheidend für die Verbesserung der Berechnungsmethoden ist das Feedback aus Experimenten. Für die experimentelle Validierung nutzen wir verlässliche Charakterisierungsmethoden der Biophysik und Strukturbiologie. Weiterhin wollen wir die Herstellung experimenteller Bibliotheken kombiniert mit gerichteter Evolution einsetzen, um zu prüfen, ob das Computer-gestützte Design tatsächlich die best-mögliche Lösung identifiziert. Diese systematische Analyse eignet sich zudem als Rückkopplungsschleife, um den rechnerischen Ansatz weiterzuentwickeln. Auf diese Weise hoffen wir eine zuverlässige Design-Strategie zu realisieren und maßgeblich zum Verständnis von Protein-Liganden Interaktionen beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen