Lipidtropfen und assoziierte Proteine bei chronischen Lebererkrankungen und in der Hepatokarzinogenese

• Antragstellerin: Professorin Dr. Beate Katharina Straub
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 177643687

Die Leberparenchymverfettung/ Steatosis hepatis zählt zu den häufigsten chronischen Lebererkrankungen in westlichen Ländern und prädisponiert für Leberfibrose bzw. -zirrhose und die Entstehung Hepatozellulärer Karzinome (HCC). Strukturproteine der PAT-/Perilipin-Familie, bestehend aus Perilipin, Adipophilin, TIP47, S-3-12 und MLDP (Perilipin 1-5), spielen eine entscheidende Rolle bei Lipidtropfen (LT)-Biogenese, -Aufrechterhaltung und -Abbau. Fehlen von Adipophilin oder TIP47 verhindert die Entstehung einer Fettleber. In menschlicher Steatose liegen PAT-Proteine differentiell exprimiert vor und Perilipin wird de novo gebildet (Straub et al., Hepatology, 2008). Während TIP47 und MLDP an kleine LT bei einem akuten Leberschaden rekrutiert werden, ist Adipophilin ein genereller LT-Marker und entscheidend für den Grad der Steatose (Straub et al., Histopathology, 2013), wohingegen Perilipin charakteristisch für eine chronische Steatose ist (Pawella et al., J. Hepatol, 2014). Eine LT-Akkumulation ist ein generelles Merkmal eines veränderten Tumormetabolismus zahlreicher Malignome, insbesondere dem HCC (Straub et al., Modern Pathology, 2010). Während Perilipin bei der malignen Progression häufig herunterreguliert ist, sind TIP47 und Adipophilin in HCCs hochreguliert und positiv mit der Proliferationsrate korreliert. Herunterregulation von Adipophilin oder TIP47 in vitro führt zu verringerter Anzahl von Lipidtropfen und verringerter Zellvitalität. Zur Rolle von LT bei Steatohepatitis sind derzeit Analysen von Mäusen mit hepatozytenspezifischer Deletion von Adipophilin unter verschiedenen Diäten in Arbeit. Ziel dieses Projekts ist es, die Bedeutung von LT und assoziierten Proteinen bei der Progression chronischer Lebererkrankungen und der Hepatokarzinogenese aufzuklären, um die Grundlage für therapeutische Ansätze zu schaffen. Humane Leberbiopsien werden auf Veränderungen von LT und assoziierten Proteinen untersucht, die in ballonierten Hepatozyten bei alkoholischer, nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung und bei M. Wilson sowie in Hepatitis C Virus-infizierten Hepatozyten zu Lipotoxizität führen. Um die Rolle von LT für die langfristige Progression von Steatose und Steatohepatitis zu untersuchen, werden Mäuse beider Geschlechter mit hepatozyten-spezifischer Deletion von Adipophilin und Leptindefizienz mit Diäten behandelt. Zum besseren Verständnis der neoplastischen Steatogenese werden Veränderungen von Lipiden, PAT-Proteinen, deren Interaktionspartnern und regulatorischen Signalwegen in HCC-Subtypen analysiert. Stabil mit shRNAs gegen PATs transfizierte Leber- und HCC-Zelllinien werden funktionell auf Lipolyse, Steatogenese und Vitalität untersucht. Mäuse mit hepatozyten-spezifischer Deletion von Adipophilin werden mit dem Hepatokarzinogen Diethylnitrosamin in Kombination mit Diäten behandelt, um zu klären, ob Interferenz mit LT die Progression chronischer Lebererkrankungen und die Entwicklung und Progression von HCCs aufzuhalten vermag.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen