Gewebsspezifische Modulation der intestinalen Karzinogenese durch das Immun-Adapterprotein MyD88
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Entstehung kolorektaler Karzinome ist maßgeblich auf genetische/epigenetische Veränderungen in Zellen des Darmepithels zurückzuführen. Eine große Bedeutung wird daneben auch dem Immunsystem zugeschrieben, da chronische Entzündungsprozesse im Darmtrakt die Entstehung von Tumoren nachweislich begünstigen. Die Interaktion des Immunsystems mit entarteten Zellen ist komplex, es kann sowohl tumorfördernd als auch tumorhemmend wirken. Dies gilt in besonderem Maß für die MyD88-abhängige Signaltransduktion, die als Teil des angeborenen Immunsystems entscheidend an der Initiation von Immunreaktionen beteiligt ist und Signale von Toll-like Rezeptoren (TLRs) und IL1-Rezeptoren intrazellulär weiterleitet. In der Linie Apc1638N/+, einem Mausmodell für spontane intestinale Karzinogenese, konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass das genetisch vermittelte Ausschalten pro-inflammatorischer Signale, die über das Adapterprotein MyD88 weitergeleitet werden, hochsignifikant vor Tumorentstehung schützt. Über das Cre/loxP-System wurde Myd88 im Darmepithel und den daraus abgeleiteten Tumorzellen zelltypspezifisch ausgeprägt, was eine Zunahme von Darmtumoren im Vergleich zur völligen MyD88-Defizienz zur Folge hatte. Auch die Wiederherstellung der MyD88-abhängigen Signalwege in myeloiden Zellen förderte die Tumorentstehung. Allerdings war die Ausprägung von Myd88 in beiden Zelltypen zugleich erforderlich, um den Phänotyp parentaler Tiere hervorzurufen, was die Anzahl und vor allem die Malignität der Tumore betrifft. MyD88-vermittelte Signale fördern demnach sowohl die Tumorentstehung als auch die Tumorprogression. MyD88 im Darmepithel ist erforderlich für die Proliferation von intestinalen Epithelzellen, indem es den MAPK-Signalweg induziert. Durch Makrophagen wiederum wurden MyD88-abhängig die tumorfördernden Zytokine IL-1β und IL-6 induziert, zudem die Infiltration anti-tumoral wirkender TH1- und TH17-Zellen inhibiert, was vermutlich die durch zytotoxische T-Zellen induzierte Apoptose von Tumorzellen hemmt, und schließlich die De-Differenzierung von Tumorzellen durch Induktion der EMT-Transkriptionsfaktoren Snail und Slug und verschiedener Stammzellfaktoren gefördert. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen, dass MyD88-vermittelte Signale im Darmepithel sowie in Makrophagen die Tumorgenese über unterschiedliche Mechanismen fördern. Dies zeigt, welch komplexen Einfluss das angeborene Immunsystem auf die Entstehung kolorektaler Karzinome ausübt. Gleichzeitig bieten die erhaltenen Ergebnisse zur tumorfördernden Rolle von MyD88 Ansatzpunkte für neue Präventions- und Therapiemöglichkeiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A New Genetic Mouse Model to Identify the Role of the Immune Adapter Protein MyD88 in Colorectal Cancer. Eur. J. Cancer, 2012, 48 (S5): 72
Holtorf A, Holzmann B, Janssen KP
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Cutting edge: Divergent cell-specific functions of MyD88 for inflammatory responses and organ injury in septic peritonitis. J Immunol. 2012, 188(12): 5833-7
Gais P, Reim D, Jusek G, Rossmann-Bloeck T, Weighardt H, Pfeffer K, Altmayr F, Janssen KP, Holzmann B
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Prognoseabschätzung und Einfluss des Immunsystems auf die Tumorentstehung. J. Onkologie, 2012, 7: 184-188
Holtorf A, Kistner L, Nitsche U, Späth C, Maak M, Janssen KP
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Cell-type specific functions for the immune adapter protein MyD88 in colorectal carcinogenesis. Eur. J. Cancer, 2014, 50 (S5): 216
Holtorf A, Conrad A, Holzmann B, Janssen KP
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Gastric adenocarcinomas express the glycosphingolipid Gb3/CD77: Targeting of gastric cancer cells with Shiga toxin B-subunit. Mol. Cancer Ther. 2016, Jan 29 [Epub]
Geyer PE, M Maak, U Nitsche, M Perl, A Novotny, J Slotta-Huspenina, E Dransart, A Holtorf, L Johannes, and KP Janssen
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Cell-type specific MyD88 signaling is required for intestinal tumor initiation and progression to malignancy. OncoImmunology
Volume 7, 2018 - Issue 8, Article: e1466770
Holtorf A, Conrad A, Holzmann B, Janssen KP
