Effects of estrogenic compounds on uterine function and the metabolic disorders in ArKO mice
Final Report Abstract
Im zweiten Förderabschnitts des Projektes „Effekte östrogener Verbindungen auf die Uterusfunktion und auf metabolische Störungen in ArKO Mäusen“ war es das Ziel, zu prüfen, inwiefern östrogenähnliche Substanzen, die östrogene oder SERM-ähnliche Aktivitäten aufweisen, eine selektive Verbesserung des metabolischen und/oder reproduktiven Phänotyps der Aromatase-knockout-(ArKO)-Maus bewirken. Aspekte der Eignung des Modells wurden im ersten Förderabschnitt ausführlich analysiert und diskutiert. Die Tiere wurden 21 Tage lang mit Östradiol (E2) als Positivkontrolle, mit Raloxifen als weiterer Referenzsubstanz mit SERM-ähnlichen Eigenschaften und den Phytoöstrogenen Genistein und 8-Prenylnaringenin (8-PN) als Prüfsubstanzen behandelt. Zusätzlich wurden diese Substanzen in Kombination mit dem Östrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrant verabreicht. Untersucht wurden physiologische und biochemische Parameter (Körper- und Organgewichte, Glucose- und Leptinspiegel) und die Genexpressionsmuster relevanter Zielgene in Uterus, infrarenalem und gonadalem Fettgewebe sowie in der Leber. Das Körpergewicht sowie das Feuchtgewicht des infrarenalen Fettgewebes verringerten sich nach 21-tägiger E2-Gabe signifikant in Bezug auf die unbehandelten Kontrolltiere, ebenso wie der Serumleptin-Spiegel. Die anderen untersuchten Substanzen konnten keine signifikante Veränderung des metabolischen Phänotypes bewirken. Wie schon im ersten Förderabschnitt nach dreitägiger Behandlung festgestellt, zeigten sich nach einer 21-tägigen Behandlung der ArKO-Mäuse mit den Kontroll- und Prüfsubstanzen in den untersuchten Geweben zum Teil klare Veränderungen in den Expressionsmustern von Zielgenen. Dabei ergab sich ein z.T. deutlich anderes Bild des Musters des Genexpressionsprofils als nach einer Kurzzeitbehandlung von drei Tagen. Das betrifft nicht nur die Stärke der Änderung der Genexpression, die, verglichen mit denen nach dreitägiger Behandlung, meist moderater ausfielen, sondern auch häufig die Richtung der Änderung. In einem intern finanzierten Brückenexperiment zwischen den beiden Antragsperioden wurde der Einfluss des Alters der Tiere auf die Östrogenempfindlichkeit bei Behandlungsbeginn untersucht. Dazu wurden drei bzw. zwölf Monate alte Tiere drei Tage mit E2 bzw. Genistein behandelt. Untersucht wurden auch hier die physiologischen und biochemischen Parameter und die Genexpressionsmuster relevanter Zielgene in Uterus und infrarenalem Fettgewebe. Der Altersvergleich zeigte zum Teil schon in unbehandelten Tieren deutliche, altersbedingte Unterschiede bezüglich Stärke und Richtung der Expression der Zielgene. Diese Ergebnisse unterstreichen die Annahme, dass nicht nur die Dauer der Behandlung, sondern auch das Alter der Tiere zu Behandlungsbeginn einen großen Einfluss auf die Regulation der Genexpression generell und nach Behandlung mit östrogenartigen Substanzen im Speziellen hat. Bezüglich der untersuchten Substanzen kann zusammenfassend festgestellt werden, dass sich die Kontrollsubstanz E2, die Prüfsubstanzen Genistein und 8-PN, sowie der synthetische SERM Raloxifen in den untersuchten Geweben hinsichtlich der induzierten Genexpressionsmuster unterscheiden. Dabei konnte für Raloxifen bezogen auf E2 in allen vier Geweben ein eher östrogener Effekt beobachtet werden. Genistein und 8-PN erwiesen sich eher als Substanzen mit SERM-Eigenschaften, wobei dies für 8-PN tendenziell stärker ausgeprägt zu sein scheint.
Publications
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Estrogen deficiency caused by targeted disruption of the aromatase gene and by ovariectomy of wild type mice differentially impacts on menopausal and metabolic symptoms. Clinical Nutrition Supplements, Volume 4, Issue 2, 2009, Page 149
M. Bader, J. Wober, O. Zierau, G. Vollmer
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Is estrogen responsiveness age dependent in ArKO mice? Abstractband 53. Symposium der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, Congress Center Leipzig, 03.-06.03.2010, No PS1-10-1
Bader M., Wober J., Zierau O., Vollmer G.
