Statistische Physik der Transkription und ihrer Regulierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Transkription ist der erste Schritt in der Verarbeitung der genetischen Information. Unser Projekt zielte darauf ab, eine theoretische Beschreibung von Mechanismen zu entwickeln, die die Transkription nach ihrem Beginn regulieren. Insbesondere waren wir daran interessiert, unter welchen Bedingungen eine Regulation der Geschwindigkeit der RNA-Polymerasen, also der molekularen Maschinen, die Gene auslesen, sich auf die Ausleserate der Gene auswirken kann. Es gibt zwei solche Situationen, in denen ein solcher Effekt klar zu erwarten ist, zum einen Gene, auf denen eine dichter Verkehr von RNA-Polymerasen herrscht, zum anderen Situationen, in denen die Verfügbarkeit von RNA-Polymerasen für die Auslese von Genen dadurch begrenzt wird, dass RNA-Polymerasen zu langsam transkribieren. Für beide Fälle haben wir die spezifischen physiologische Situationen theoretisch untersucht, die Synthese von ribosomaler RNA und die ,stringent response', eine Stressreaktion hungernder Zellen. Die Transkription ribosomaler RNA, d.h. der RNA-Komponenten des Ribosoms ist einer der wenigen Fällen, in denen Transkriptionsraten so hoch sind, dass es zu dichten Verkehr der RNA-Polymerasen kommt. Wir haben mithilfe eines Modells für die Dynamik der RNA-Polymerasen diesen Fall untersucht. Dabei hat sich ergeben, dass die hohen Transkriptionsraten, die für schnelles Wachstum von Bakterienzelle nötig sind, nur erreicht wrden können, wenn Pausen während der Transkription unterdrückt werden. Dies wird durch den sogenannten Antiterminationskomplex bewirkt. Weiter ergibt sich aus unserer Analyse, dass Termination durch das Rho-Protein in diesem System als eine Art Verkehrspolizei funktionieren kann, welche langsame RNA-Polymerasen, die Hindernisse für den Verkehr darstellen würden, entfernt. Für die Frage der Verfügbarkeit von RNA-Polymerasen haben wir ein Modell entwickelt, welches RNA-Polymerasen in mehrere Klassen aufteilt. Mit diesem Modell haben wir untersucht, ob eine Verlangsamung der Transkription die Verfügbarkeit von RNA-Polymerasen und damit die Transkription anderer Gene merklich beeinflussen kann, wie für die stringent response vorgeschlagen. Unsere Analyse zeigt, dass dieser Effekt sehr klein ist. Weiter haben wir unser Modell verwendet, um die Abhängigkeit der Transkription von den Wachstumsbedingungen der Zellen zu bestimmen und gute Übereinstimmung mit experimentellen Daten gefunden. Diese Frage haben wir dann über die Transkription hinaus ausgeweitet und die Funktion verschiedener Genetischer Schaltkreise bei verschiedenen Wachstumsraten berechnet und in einigen Fällen experimentell bestätigt. Ein unerwartetes Ergebnis hier ist, dass die Wachstumseffekte einen Feedbackmechanismus bereitstellen können, der ohne spezifische Genregulation auskommt. Dieser Mechanismus könnte von Bedeutung für Toleranz und Resistenz von Bakterien gegenüber Antibiotika sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Growth-rate dependent partitioning of RNA polymerases in bacteria. Proc. Natl Acad. Sci USA 105: 20245-20250 (2008)
S. Klumpp, T. Hwa
- Stochasticity and traffic jams in transcription of ribosomal RNA: Intriguing role of termination and antitermination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 18159-18164 (2008)
S. Klumpp, T. Hwa
- Growth rate-dependent global effects on gene expression in bacteria. Cell 130: 1366-1375 (2009)
S. Klumpp, Z. Zhang, T. Hwa
- Traffic patrol in transcription of ribosomal RNA. RNA Biol. 6: 392-394(2009)
S. Klumpp, T. Hwa
