Short-QT-Syndrom(SQT): Schaffung, phänotypischer und molekulare Charakterisierung transgener Kaninchenmodelle für das SQT1 und 2 und Analyse beta-adrenerger Modulation der Short-QT-Mutationen.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Katja Elisabeth Odening, seit 11/2010
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 172140822

Angeborene arrhythmogene Erkrankungen sind eine häufige Ursache des plötzlichen Herztods junger Menschen. Erkrankungen der Ionenkanäle des Herzens können einerseits als loss-of-function Mutationen über eine Verlängerung der Repolarisation zu Arrhythmien führen, oder, wie in den letzten Jahren zunehmend erkannt, auch über gain-of-function Mutationen in repolarisierenden Kaliumkanälen durch eine Akzeleration der Repolarisation zur Aktionspotential- und QT-Verkürzung führen und den plötzlichen Herztod auslösen. Analog zum Long QT Syndrom wird dieses aufgrund des pathologisch kurzen QT-Intervalls im EKG als Short-QT Syndrom (SQTS) bezeichnet. Betroffene Patienten zeigen neben ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod häufig auch Vorhofflimmern. Die Ursache der Arrhythmogenität ist noch unklar, vermutlich liegt neben der Verkürzung der Refraktärperioden auch eine erhöhte Dispersion der Repolarisation oder eine Reduktion der Repolarisationsreserve zu Grunde. In diesem Forschungsvorhaben planen wir die Schaffung und phänotypische Charakterisierung der ersten transgenen Kaninchen für das SQT-1 und 2, mit dem Ziel, arrhythmogene Trigger zu identifizieren und Mechanismen der Arrhythmogenese besser zu verstehen. Da wir vermuten, dass ähnlich wie beim LQTS, dem sympathischen Nervensystem eine besondere Rolle in der Arrhythmogenese zukommt, werden wir parallel der Einfluss ß-adrenerger Stimulation und ß-adrenerger -Blockade auf zellulärer Ebene in einem heterologen Expressionssystem untersuchen. Die vom Antragsteller kürzlich publizierten ersten transgenen Kaninchenmodelle des Long-QT Syndroms lassen erwarten, dass Kaninchen ein geeignetes Modell auch für das SQTS sein werden. Wir erwarten von diesen transgenen SQT-Modellen wesentliche Einblicke in die Arrhythmogenese in vivo und in vitro, die auch in Zukunft genotyp-spezifische Therapieoptionen ermöglichen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Michael Brunner, bis 11/2010