Lokale zyklischnukleotid-vermittelte Signaltransduktion und cAMP/cGMP Interaktionen als Regulatoren kardialer Funktion und Erkrankungen
Final Report Abstract
Das im Rahmen von Emmy Noether-Programm geförderte Projekt untersuchte die Rolle von lokalen cAMP und cGMP Signalen unter normalen und pathologischen Bedingungen in adulten Herzmuskelzellen. Die ursprüngliche Hypothese, dass die Echtzeitdynamik und Regulation dieser beiden zyklischen Nukleotiden auf der subzellulären Ebene in den sog. Mikrodomänen bei Hypertrophie und Herzinsuffizienz verändern ist, wurde weitgehend betätigt. Es wurden transgene Mauslinien mit herzmuskelzellspezifischer Expression von drei lokalisierten cAMP Sensoren (in den caveolinreichen Membrandomänen, am Calciumfreisetzungskanal und im Calciumwiederaufnahme-Signalkomplex) sowie einem zytosolischen fluoreszierenden cGMP Biosensor entwickelt und unter gesunden und pathologischen Bedingungen (vor allem bei nachlastinduzierter Hypertrophie und früher Herzinsuffizienz) mittels Live Cell Imaging, biochemischen Methoden und funktionellen Messungen auf Einzelzellebene untersucht. Es konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass früh in der Herzinsuffizienzentwicklung eine subzelluläre Umverteilung von zwei cGMP-regulierten cAMP abbauenden Enzymen Phosphodiesterasen 2 und 3 sowie einer cAMP-spezifischen Phosphodiesterase 4 vonstattengeht, was die kontraktile Funktion der Zelle unter Stimulation mit natriuretischen Peptiden begünstigt bzw. Herzrhythmusstörungen provoziert. Außerdem führt diese Umverteilung zu einem Verlust von effektiver Kommunikation zwischen Membranrezeptoren und subzellulären cAMP Mikrodomänen und trägt negativ zur Herzerkrankung bei. Diese Ergebnisse verbessern unser molekulares Verständnis der Krankheitsmechanismen und könnten in der Zukunft zur Entwicklung neuartiger Betablocker und anderer auf der Ebene von cAMP Mikrodomänen wirkender Medikamente beitragen.
Publications
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