Stabilität und Plastizität von T-Zellen und Mikroglia bei akuten entzündlichen ZNS-Prozessen
Final Report Abstract
Entzündungen im zentralen Nervensystem (ZNS) kommen sowohl bei Infektionen wie z. B. Hirnhautentzündungen vor, aber auch bei sogenannten Autoimmunerkrankungen wie z. B. der Multiplen Sklerose. Dabei kommt es zu einem Einstrom von Entzündungszellen in das Gehirngewebe. Diese infiltrierenden Zellen stoßen dann auf die residenten Zellen im ZNS. Über diese Interaktion zwischen den verschiedenen Zelltypen ist noch wenig bekannt. Dieses Projekt hat das Zusammenspiel spezieller Subtypen von Immunzellen, den sogenannten T-Zellen, und den residenten Immunzellen im ZNS, den sogenannten Mikroglia, untersucht. In einem ersten Versuchsansatz wurde der Einfluss von entzündungsfördernden Subtypen von T-Zellen, den Th1- und Th17-Zellen, auf Mikroglia untersucht. Dabei stellten wir fest, dass nur die Th1-Zellen, aber nicht die Th17 Zellen, einen direkten Effekt auf Mikroglia haben. Faktoren, die von Th1-Zellen produziert werden, induzieren bei Mikroglia die Reifung zu einem pro-inflammatorischen M1-Phänotyp. Umgekehrt waren Th1- und Th17 differenzierte T-Zellen sehr stabil und haben den Phänotyp beibehalten, wenn sie Faktoren von aktivierten Mikroglia ausgesetzt wurden. Die Ergebnisse verbessern unser Verständnis von Immunreaktionen im ZNS und zeigen, dass Th17-Zellen keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf Mikroglia haben, während Th1-Zellen eine Immunreaktion im ZNS perpetuieren können. Unklar bleibt, wie Th17-Zellen die Entzündung im ZNS modulieren, da gut belegt ist, dass auch diese Zellen eine wichtige Rolle bei der Immunreaktion im ZNS spielen. In einer zweiten Versuchsserie wurde die Funktion eines weiteren T-Zell-Subtyps, den regulatorischen T-Zellen (Treg), bei einer akuten viralen Gehirnentzündung (Enzephalitis) untersucht. Wie bedienten uns eines Tiermodells, bei dem in genetisch modifizierten Mäusen die Treg, die durch den Faktor Foxp3 charakterisiert sind, eliminiert werden können. Diese Mäuse wurden mit dem murinen Enzephalomyelitis-Theilervirus im Gehirn infiziert und die Elimination des Virus sowie die Immunreaktion im Gehirn wurden verfolgt. Nach Depletion der Treg zeigte sich 3 Tage nach Infektion eine erhöhte Anzahl von eingewanderten CD3+ und CD4+ T-Zellen im Vergleich zu Mäusen ohne Treg-Depletion, die sich aber 7 Tage nach Infektion wieder normalisiert hat. Somit scheint der hemmende Effekt von Treg auf die Einwanderung von T-Zellen nur transient zu sein. Parallel zur erhöhten Anzahl von T-Zellen zeigte sich eine Erhöhung von Interferon-gamma, einem pro-inflammatorischen Botenstoff. Trotz der erhöhten Anzahl von T-Zellen und dem erhöhten Level an Interferon-gamma zeigte sich aber kein Unterschied bei der Viruselimination. Die Ergebnisse zeigen, dass bei dem verwendeten Mausstamm weitestgehend unabhängig von Treg eine starke Immunantwort gegen die Viren aufgebaut und dadurch die Infektion eingedämmt wird. Insgesamt haben unsere Untersuchungen zu einem etwas besseren Verständnis von Entzündungsreaktionen im Gehirn geführt. Dies ist eine Grundvoraussetzung, um die Vorgänge bei Infektionen oder Autoimmunerkrankungen des ZNS zu analysieren und daraus Schlüsse für die Krankheitsentstehung und gegebenenfalls auch Therapie abzuleiten.
Publications
- Effector molecules released by Thl but not Th17 cells drive an M1 response in microglia. Brain, Behavior, and Immunity, Vol. 37. 2014, pp. 248–259.
Prajeeth CK, Löhr K, Floess S, Zimmermann J, Ulrich R4, Gudi V, Beineke A, Baumgärtner W, Müller M, Huehn J, Stangel M
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bbi.2014.01.001) - Limited role of regulatory T cells during acute Theiler virus-induced encephalitis in resistant C57BL/6 mice. Journal of Neuroinflammation, Vol. 11. 2014: 180.
Prajeeth CK, Beinecke A, Iskandar CD, Gudi V, Herder V, Gerhauser I, Haist V, Teich R, Hühn J, Baumgärtner W, Stangel M.
(See online at https://doi.org/10.1186/s12974-014-0180-9)
