Dissection of cell-type specific P/Q-type channel function
Final Report Abstract
Ziel unseres Forschungsprojektes war die Etablierung und Charakterisierung von einem Mausmodell zur Untersuchung der zelltyp- und entwicklungsspezifischen Funktion von P/Q-typ Ca2+ Kanälen. P/Q-typ Ca2+ Kanäle spielen eine wichtige Rolle im zentralen und peripheren Nervensystem bei der Transmitterausschüttung und der Regulation der Erregbarkeit von Neuronen. Mutationen im P/Q-typ Kanal beim Menschen sind assoziiert mit mehreren Krankheiten wie verschiedene Formen von Ataxien, Dystonien, Epilepsien und Migräne. Dabei unterscheidet man Gain of Function (Verbesserung der Kanalfunktion) Mutationen und Loss of Function (Verminderung oder Verlust der Kanalfunktion) Mutationen. Da der P/Q-typ Kanal im gesamten zentralen und peripheren Nervensystem zu finden ist, stellt sich die Frage, welche Hirngebiete und welche Zelltypen während der Entwicklung des Menschen für die unterschiedlich Krankheitsentstehung und die Ausprägung verantwortlich sind. Zur Untersuchung dieser Fragestellung haben wir eine konditionelles Knock-out Mausmodell hergestellt und haben den P/Q-typ Kanal in drei unterschiedlichen Zelltypen im Gehirn der Maus deletiert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Verlust des P/Q-typ Kanals nach der Geburt der Maus in cerebellären Purkinjezellen und cerebellären Körnerzellen ausreicht um die mit loss of function Mutationen assoziierten Krankheiten Ataxie, Dystonie und Absence Epilepsie auszubilden. Hierbei gibt es zwei wesentliche, neue Erkenntnisse: Erstens, die Krankheitsentstehung kann nach der Geburt erfolgen und zweitens ataxischen, dystonischen und epileptischen Krankheitsphänomene können durch Veränderung der Signalprozessierung im cerebellären Cortex ausgelöst werden. Die neuen Erkenntnisse bieten deswegen einen neuen Ansatz zu einer möglichen frühen Therapie im Kindesalter. Aufgrund einer Pressmitteilung der Ruhr-Universität sind die Ergebnisse in vielen unterschiedlichen nationalen und internationalen Online Portalen (wie z.B. Deutsches Ärzteblatt, Norddeutsches Epilepsienetz, Science Daily etc.) zitiert und wiederum zusammengefasst worden. Daraufhin wurde ich z.B. direkt von einem Vater eines Kindes mit einer P/Q-typ Kanalmutation kontaktiert, um mögliche neue Forschungsstrategien zu entwickeln. http://aktuell.ruhr-uni-bochum.de/pm2013/pm00090.html.de http://aktuell.ruhr-uni-bochum.de/pm2011/pm00077.html.de
Publications
- 2011. Delayed Postnatal Loss of P/Q-Type Calcium Channels Recapitulates the Absence Epilepsy, Dyskinesia, and Ataxia Phenotypes of Genomic Cacna1A Mutations. J Neurosci. 31:4311-4326
Mark, M.D., T. Maejima, D. Kuckelsberg, J.W. Yoo, R.A. Hyde, V. Shah, D. Gutierrez, R.L. Moreno, W. Kruse, J.L. Noebels, and S. Herlitze
- 2013. Postnatal loss of P/Q-type channels confined to rhombic-lip-derived neurons alters synaptic transmission at the parallel fiber to purkinje cell synapse and replicates genomic cacna1a mutation phenotype of ataxia and seizures in mice. J Neurosci. 33:5162-5174
Maejima, T., P. Wollenweber, L.U. Teusner, J.L. Noebels, S. Herlitze, and M.D. Mark
(See online at https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5442-12.2013) - 2014. Optogenetic modulation and multi-electrode analysis of cerebellar networks in vivo. PLoS One. 9:e105589
Kruse, W., M. Krause, J. Aarse, M.D. Mark, D. Manahan-Vaughan, and S. Herlitze
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105589)
