Phenotypic switching and genomic alterations as host adaptation mechanisms of the opportunistic fungal pathogen Candida albicans
Final Report Abstract
Der Hefepilz Candida albicans ist ein harmloser Kommensale im Verdauungstrakt der meisten gesunden Menschen, aber auch einer der wichtigsten Erreger von Pilzinfektionen, vor allem bei immunsupprimierten Patienten. Solche Infektionen werden häufig mit dem Medikament Fluconazol behandelt, das die Ergosterolbiosynthese hemmt. C. albicans kann allerdings über verschiedene Mechanismen resistent gegen Fluconazol werden, zum Beispiel durch Veränderungen im Zielenzym oder durch Mutationen in Transkriptionsfaktoren, die zur Überexpression der Ergosterolbiosynthesegene oder von Effluxpumpen führen. In diesem Projekt untersuchten wir, wie hochresistente Stämme mit multiplen Resistenzmechanismen entstehen und ob C. albicans negative Auswirkungen von Resistenzmutationen auf die Fitness des Pilzes durch kompensatorische Mechanismen ausgleichen kann. Wir fanden heraus, dass Fluconazol nicht nur Resistenzmutationen selektiert, sondern auch genomische Veränderungen verursacht, die diesen normalerweise asexuellen Hefepilz paarungskompetent machen. Zellen mit unterschiedlichen Resistenzmutationen können diese deshalb durch Paarung miteinander kombinieren und auf diese Weise hochresistente Nachkommen erzeugen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die parasexuelle Vermehrung, die durch Stress-induzierte Genomveränderungen und dadurch bedingte Paarungskompetenz von Zellen mit adaptiven Mutationen ermöglicht wird, ein wichtiger Mechanismus bei Evolution von C. albicans-Populationen sein kann. Fluconazol-resistente klinische C. albicans-Isolate mit hyperaktiven Transkriptionsfaktoren wiesen meist eine verringerte Fitness im Vergleich zu passenden sensitiven Isolaten aus denselben Patienten auf; in Infektionsexperimenten war dies jedoch abhängig von der Wirtsnische. Allerdings zeigten alle resistenten Isolate zumindest unter manchen Bedingungen einen Fitnessdefekt und wurden im Versuchsverlauf zumindest teilweise von den sensitiven Isolaten verdrängt. Dieser mit dem Erwerb einer Resistenz einhergehende Fitnessdefekt scheint deshalb nicht einfach kompensiert werden zu können und ist eine mögliche Erklärung dafür, dass die Häufigkeit Fluconazol-resistenter C. albicans in den vergangenen Jahrzehnten zumindest nicht zugenommen hat, auch wenn die Resistenz dennoch ein ernstzunehmendes medizinisches Problem darstellt.
Publications
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