Epigenetische Konsequenzen der Expression von MLL Fusionsproteinen

• Antragsteller: Professor Dr. Robert Slany
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 170623019

MLL Fusionsproteine sind potente Auslöser akuter Leukämien und werden durch chromosomale Translokationen erzeugt, die eine Fusion des N-terminus der Histon-Methyltransferase MLL mit verschiedenen Partnerproteinen bewirken. Dadurch geraten normalerweise durch MLL kontrollierte Gene, wie die HOX Homeobox Gene, unter den Einfluß von MLL-Partner vermittelten Aktivitäten. Die Fusionspartner der ENL und AF4 Familie sind Mitglieder eines Multiprotein-Komplexes, der mit Hilfe von DOT1L und pTEFb Chromatin modifiziert und transkriptionelle Elongation fördert. DOT1L ist eine Histon H3 Lysin79 spezifische Methyltransferase und pTEFb phosphoryliert die C-terminalen „repeats“ der RNA Polymerase II. Paradoxerweise enthält dieser Komplex auch Repressoren vom „polycomb“ Typ. Dieses Projekt soll die Funktion von MLL Fusionen während der myeloischen Entwicklung in den folgenden Teilzielen weiter aufklären: a) Untersuchung der Wechselwirkung von MLL-ENL vermittelten Chromatin-modifikation mit der normalen epigenetischen Regulation der HOX Gene. b) Aufklärung der Bedeutung der H3K79 Methylierung für die Transkriptionskontrolle und die Entstehung von Leukämien. c) Kartierung epigenetischer Modifikationen des HOXA Lokus in normalen und MLL-ENL transformierten myeloischen Zellen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1463: Epigenetic regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia