Entwicklung eines Tiermodells der Primären Biliären Zirrhose und Charakterisierung der Pathogenese dieser autoimmunen Erkrankung

• Applicant: Privatdozent Dr. Simon Hohenester
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2010 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 169828777

Primär biliäre Zirrhose (PBC) ist eine Autoimmunerkrankung der Leber, die über Destruktion intrahepatischer Gallengänge zu Cholestase und Zirrhose führt und im Endstadium häufig einer Lebertransplantation bedarf. Betroffen sind überwiegend Frauen mittleren Alters. Ursodeoxycholsäure (UDCA) verbessert signifikant Lebensqualität und Langzeitprognose, jedoch spricht ⅓ der Patienten nicht ausreichend auf UDCA an. Die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien ist in Ermangelung eines adäquaten Tiermodells und aufgrund der Unkenntnis der exakten Pathophysiologie schwierig. Drei der bekannten pathogenetischen Faktoren scheinen von großer Bedeutung: Exposition gegenüber Xenobiotika, Immundysregulation und Cholangiozytenstress. Erstmals wollen wir alle 3 Faktoren durch genetische Knockouts und Fütterungsversuche in einem Modell kombinieren und so ein Vollbild der Erkrankung induzieren. Dies erlaubt Aufschluss über die Pathophysiologie und Erprobung neuer Therapeutika. PBC ist durch Schädigung von Cholangiozyten und Verarmung an Gallengängen charakterisiert. Wir postulieren, dass dies Folge des Verlustes protektiver Mechanismen gegen hydrophobe, toxische Gallensäuren ist. Wir möchten untersuchen, ob die biliäre Sekretion von HCO3- einen solchen Schutzmechanismus darstellt und ob dessen Blockierung zur Entstehung einer PBC beiträgt.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Netherlands
• Host: Dr. Ronald Oude-Elferink