Epithelial HIF and NFKB regulation during hypoxia and inflammation
Final Report Abstract
Ziel des Antrages war es, die Auswirkungen von Adenosin auf die Transkriptionsfaktoren NFκB und HlF1α zu untersuchen. Darüberhinaus sollte der endotheliale Sauerstoffverbrauch während entzündlicher Prozesse untersucht werden und die Rolle sog. Cullin-E3-RING-Ligasen für die Signalweiterleitung von entzündlicher Stimuli untersucht werden und geklärt werden, ob es durch diese Stimulation zu einer Veränderung der Aktivität von Cullin-E3-RING-Ligasen kommt. Es gelang dem Antragsteller zu zeigen, dass es nach einem entzündlichen Reiz in Gefäßzellen zu einer vermehrten Aufnahme von Sauerstoff aus der Umgebung kommt, gleichbedeutend einem erhöhten Sauerstoffverbrauchs. Durch diesen erhöhten Sauerstoffverbrauch kann es zu einer sog. entzündlichen Hypoxie (Sauerstoffschuld) kommen und dadurch bedingt zu einer Stabilisierung des sauerstoffabhängigen Transkriptionsfaktors HlF1α. Darüberhinaus gelang es dem Antragssteller die genauere Funktion der sog. humanen Deneddylase-1 (SENP8) zu bestimmen. Anders als ihr Name vermuten lässt, ermöglicht SENP8 die Neddylierung von Cullinproteinen und erlaubt darüber ihre Aktiverung. Durch den Vergleich von SENP8-defizienten Zellen mit vollfunktionsfähigen Kontrollen, konnte gezeigt werden, dass ein intaktes SENP8 zwingend notwendig ist um eine entzündliche Signalkaskade auszulösen, die an der Entstehung des septischen Schocks mitbeteiligt ist. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde ein pharmakologischer Inhibitor (MLN4924, Millennium Pharmaceuticals, Boston) des SENP8-Signaltransduktionsweges erfolgreich im Tiermodell getestet und es konnte gezeigt werden, dass dies eine schützende Wirkung in akuten entzündliche Krankheitsmodellen hat. Des Weiteren zeigte sich, dass der Wirkstoff MLN4924 stabilisierende Effekte für den entzündungshemmenden Transkriptionsfaktor HlF1α hat und sich dadurch für den Einsatz in entzündlichen Krankheitsbildern eignen kann.
Publications
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Colm B. Collins, Carol M. Aherne, Stefan F. Ehrentraut, Mark E. Gerich, Eoin N. McNamee, Martine C. McManus, Matthew D.P. Lebsack, Paul Jedlicka, Tania Azam, Edwin F. de Zoeten, Charles A. Dinarello, and Jesus Rivera-Nieves
- „CD73+ regulatory T cells contribute to adenosine-mediated resolution of acute lung injury". FASEB J, 2013
Ehrentraut H, Clambey ET, McNamee EN, Brodsky KS, Ehrentraut SF, Poth JM, Riegel AK, Westrich JA, Colgan SP, Eltzschig HK
(See online at https://doi.org/10.1096/fj.12-225201) - „Central role for endothelial human deneddylase-1/SENP8 in fine-tuning the vascular inflammatory response". Journal of Immunology, 2013
S.F. Ehrentraut, D. J. Kominsky, L. E. Glover, E. C. Campbell, C. J. Kelly, B. E. Bowers, A. J. Bayless, S. P. Colgan
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C. Kelly, L. Glover, E. Campbell, D. Kominsky, S.F. Ehrentraut B. Bowers, A. Bayless, B. Saeedi, S.P. Colgan
