Discovery and characterization of bioactive phosphonic acid biosynthetic pathways

• Antragstellerin: Dr. Annette Erb
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 164477712

Phosphonsäuren zeichnen sich durch stabile Kohlenstoff-Phosphor-Bindungen aus. Einige von Mikroorganismen gebildete Phosphonate weisen antibiotische Aktivität gegen andere Organismen auf. Fosmidomycin, ein Phosphonat, das von dem Stamm Streptomyces lavendulae produziert wird, unterbricht die Isoprenoid-Biosynthese des Nicht-Mevalonat-Weges (Rohmer Weg), indem es das Enzym Desoxyxylulose-Phosphat-Reduktoisomerase (DXR) hemmt. Das Vorkommen des Rohmer-Weges wurde in Plasmodium falciparum, dem Verursacher von Malaria, festgestellt. Für Fosmidomycin konnte gezeigt werden, dass es antibiotisch aktiv gegen diesen Parasiten ist. Das Ziel dieses Projektes ist die Aufklärung des Biosyntheseweges von Fosmidomycin und die Untersuchung der molekularen Grundlagen, die dem Resistenzmechanismus gegen Fosmidomycin zugrunde liegen. Das Biosynthesegencluster dieses Sekundärstoffes wurde bereits identifiziert und sequenziert. Die annotierten Gene lassen vermuten, dass die Fosmidomycin-Biosynthese anders verläuft als die vor kurzem aufgeklärte Biosynthese von FR900098, einem strukturell ähnlichen Phosphonat. Inaktivierungsmutanten werden generiert und hinsichtlich ihres Produktionsspektrums untersucht werden. In-vitro- Untersuchungen enzymatischer Reaktionen werden ebenfalls zur Aufklärung des Fosmidomycin-Biosyntheseweges und zu einem Verständnis von Enzymen beitragen, deren Substrate C-P Substanzen sind. Die Untersuchung des Biosyntheseweges kann dazu dienen, neue Leitsubstanzen auf Basis der kombinatorischen Biosynthese zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. William W. Metcalf