Therapie der neonatalen Lungenhypoplasie durch tracheale Okklusion und / oder Perlurcarbon am Kaninchenmodell der kongenitalen Zwerchfellhernie

• Applicant: Professor Dr. Andreas W. Flemmer
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 163678183

• Final Report Year: 2015

Final Report Abstract

Die hier dargestellten Untersuchungen sind in Bezug auf die Effekte eines Luftröhrenverschlusses bei Störung der Lungenentwicklung im Mutterleib, wie sie bei Kindern bei angeborenen Defekten des Zwerchfells vorkommt, die bis dato umfangreichsten verfügbaren Experimente. Es konnte in der ersten Versuchsreihe gezeigt werden, dass eine fetale tracheale Okklusion durch Induktion von Genen der späten Lungenentwicklung, die Bildung von Lungenbläschen im Mutterleib bei Zwerchfellhernie im Kaninchenmodell stimulieren kann. Die Daten zeigen aber auch, dass dieser Verschluss der Luftröhre im Mutterleib im untersuchten Modell zu vermehrten Expression von Genen führt, die weder in der normalen Lunge noch in hypoplastischen Lungen mit Zwerchfelldefekt normalerweise in dieser Höhe exprimiert werden. Dadurch könnte die Bildung von normalen Lungenbläschen verändern werden. In den mikroskopischen und lungenmechanischen Untersuchungen konnten die vorgelegten Untersuchungen zeigen, dass der Verschluss der Luftröhre zu einer Überdehnung der Lungen mit einem abnormen Einbau der elastischen Fasern in das Lungengewebe einher geht. Es konnte außerdem gezeigt werde, dass die Expression eines Faktors, der die Bildung von Bindegewebskomponenten in den behandelten Tieren stimuliert (TGF-ß), erhöht ist. Dieser Wachstumsfaktor des Lungenbindegewebes ist auch an der Ausbildung einer chronischen Lungenerkrankung, einer häufigen Komplikation bei Kindern mit angeborener Zwerchfellhernie, beteiligt. In den hier vorgestellten Studien wurde nun erstmals die Anwendung der Instillation einer Substanz, Perfluoroktylbromid (PFOB), in die fetale Lunge mit Zwerchfellhernie untersucht. Diese Substanz ist deutlich schwerer als Wasser (x1,6) und wird im Organismus nicht verstoffwechselt. Außerdem kann PFOB bei schwerkranken Neugeborenen für eine sogenannte Flüssigkeitsbeatmung verwendet werden, da es eine hohe Kapazität für den Transport von Sauerstoff und Kohlendioxid besitzt. Darüberhinaus hat es die Eigenschaft, dass es, ähnlich wie natürlicher Surfactant, die Oberflächenspannung in den Alveolen vermindern kann und so die Belüftung der Lunge nach der Geburt erleichtert. Die Anwendung von PFOB im Mutterleib ist bisher nicht beschrieben. Die vorliegenden Daten belegen nun erstmals, dass die fetale Instillation in die hypoplastische Lunge zu einer Besserung des Lungenwachstums im Mutterleib und zu einer Besserung der Lungenmechanik unmittelbar nach der Geburt führt. Darüber hinaus kommt es nach der Instillation von PFOB zu einer differenziert stimulierten Expression von Genen, welche die Bildung von distalen Lungenabschnitten und Alveolen stimulieren. Im Gegensatz zum kompletten Verschluss der Luftröhre im Mutterleib bei fetaler Zwerchfellhernie, führt aber die Instillation von PFOB nicht zur vermehrten Expression der TGF-ß Kaskade. Damit erscheint diese fetale Therapie der Lungenhypoplasie mit PFOB ähnlich effektiv aber schonender als ein kompletter Luftröhrenverschluss.

Publications

• Characterisation of Lung Mechanics After Fetal Tracheal Occlusion in Newborn Rabbits with Lung Hypoplasia Induced by Diaphragmatic Hernia (CDH); Pediatric Research 2010; 68: 264-265
  Herber-Jonat S, Vuckovic A, Rühl I, Jani J, Flemmer AW
  
• Markers of Extracellular Matrix and Epithelial Cell Maturation after Fetal Tracheal Occlusion in Newborn Rabbits with Lung Hypoplasia Induced by Diaphragmatic Hernia; Pediatric Research 2011 (79): 724
  Vuckovic A, Herber-Jonat S, Rühl I, Jani J, Flemmer AW
  
• Effectiveness of Fetal Perflurocarbon Therapy for Lung Hypoplasia in Diaphragmatic Hernia; Arch Dis Child 2012;97:A68
  Herber-Jonat S, Vuckovic A, Mittal, R, Jani J, Flemmer AW
  
• Housekeeping and alveolarization genes modulated by fetal tracheal occlusion in the rabbit model for congenital diaphragmatic hernia: a randomized study. PLoS One 2013 8(7); e69210
  Vouckovic A, Herber-Jonat S, Flemmer AW, Roubliova XI, Jani JJ
  
• Intrapulmonary insillation of perflurooctylbromide improves alveolarization and lung mechanics in a fetal rabbit model of diaphragmatic hernia. Pediatric Critical Care Med 2014 Nov; 15(9): e379-88
  Herber-Jonat S, Vuckovic A, Mittal R, Hilgendorff A, Jani JJ, Flemmer AW
  
• Increased TGF-β: a drawback of tracheal occlusion in human and experimental congenital diaphragmatic hernia? American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, Vol. 310, No. 4, February 2016, Pages L311-L327
  Vouckovic A, Herber-Jonat S, Flemmer AW, Rühl I, Votine C, Segers V, Benachi A, Martinovic J, Nowakowska D, Dzienicka M, Jani J