Tight Junction-Proteine als Regulatoren der Permeabilität des Perineuriums und der Antinozizeption perineural applizierter Pharmaka
Final Report Abstract
Im Teilprojekt 8 konnten erhebliche Erkenntnisse über die Abdichtung der Blut-Nerven-Schranke und im besonderem des Perineuriums gewonnen werden. Insgesamt konnte die zentrale Rolle von Claudin-1 in der Barriereabdichtung des peripheren Nerven entschlüsselt werden. Speziell konnten wir nachweisen, dass eine Schmerzlinderung über perineural injizierte, hydrophile Pharmaka dann erzielt wurde, wenn die Barriere für die entsprechenden Analgetika durchlässig gemacht wurde. Die Barriereöffnung durch die die Applikation von hypertoner Lösung ging mit einem veränderten Tight Junction Protein Expressionsmuster im Sinne einer reduzierten Claudin-1 Expression einher. Hypertone Lösung führte über einen indirekten Mechanismus für Aktivierung von Metalloproteinasen, binden an eine spezifischen Rezeptor (LRP-1) und über Erk Phosphorylierung zur verminderten Expression von Claudin-1. Das so entwickelte Therapiekonzept ermöglichte in Ratten eine rein analgetische Wirkung, ohne dass die Motorik beeinträchtigt war – also erstmals eine nozizeptionsspezifische Analgesie. Neben diesen Fragestellungen konnten über gemeinsame Schnittstellen die Frage der Barriereöffnung für Analgetika auf neue Wirkvermittler ausgeweitet werden. Insbesondere die Entwicklung von Tight Junction Protein Peptidomimetics ermöglichte ein verbessertes Verständnis der Regulation der Barriere. Die gewonnen Einblicke in die Signalwege und die Funktionalität der Blut-Nerven-Barriere bilden die notwendig Grundlage für die – dann auch translationale - Erforschung von Erkrankungen einer gestörten Blut-Nerven- Schranke und auch Blut-Rückenmarks-Schranke z.B. bei Neuropathie. Die Erkenntnisse sind die Basis für eine umfassende Charakterisierung der Blut-Nerven-Schranke und ermöglichen so die Entwicklung von völlig neuartigen therapeutischen Angriffspunkten im Sinne einer Barriereabdichtung für Verhinderung der Entstehung von neuropathischen Schmerzen oder der Nervenregenration.
Publications
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