Tight Junction-Proteine als Regulatoren der Permeabilität des Perineuriums und der Antinozizeption perineural applizierter Pharmaka
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Teilprojekt 8 konnten erhebliche Erkenntnisse über die Abdichtung der Blut-Nerven-Schranke und im besonderem des Perineuriums gewonnen werden. Insgesamt konnte die zentrale Rolle von Claudin-1 in der Barriereabdichtung des peripheren Nerven entschlüsselt werden. Speziell konnten wir nachweisen, dass eine Schmerzlinderung über perineural injizierte, hydrophile Pharmaka dann erzielt wurde, wenn die Barriere für die entsprechenden Analgetika durchlässig gemacht wurde. Die Barriereöffnung durch die die Applikation von hypertoner Lösung ging mit einem veränderten Tight Junction Protein Expressionsmuster im Sinne einer reduzierten Claudin-1 Expression einher. Hypertone Lösung führte über einen indirekten Mechanismus für Aktivierung von Metalloproteinasen, binden an eine spezifischen Rezeptor (LRP-1) und über Erk Phosphorylierung zur verminderten Expression von Claudin-1. Das so entwickelte Therapiekonzept ermöglichte in Ratten eine rein analgetische Wirkung, ohne dass die Motorik beeinträchtigt war – also erstmals eine nozizeptionsspezifische Analgesie. Neben diesen Fragestellungen konnten über gemeinsame Schnittstellen die Frage der Barriereöffnung für Analgetika auf neue Wirkvermittler ausgeweitet werden. Insbesondere die Entwicklung von Tight Junction Protein Peptidomimetics ermöglichte ein verbessertes Verständnis der Regulation der Barriere. Die gewonnen Einblicke in die Signalwege und die Funktionalität der Blut-Nerven-Barriere bilden die notwendig Grundlage für die – dann auch translationale - Erforschung von Erkrankungen einer gestörten Blut-Nerven- Schranke und auch Blut-Rückenmarks-Schranke z.B. bei Neuropathie. Die Erkenntnisse sind die Basis für eine umfassende Charakterisierung der Blut-Nerven-Schranke und ermöglichen so die Entwicklung von völlig neuartigen therapeutischen Angriffspunkten im Sinne einer Barriereabdichtung für Verhinderung der Entstehung von neuropathischen Schmerzen oder der Nervenregenration.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) A peptidomimetic tight junction modulator to improve regional analgesia. Mol. Pharm. 9: 1785-1794
Zwanziger D, Hackel D, Staat C, Bocker A, Brack A, Beyermann M, Rittner HL, Blasig IE
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(2012) Modulation of tight junction proteins in the perineurium for regional pain control. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1257: 199-206
Hackel D, Brack A, Fromm M, Rittner HL
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(2012) Modulation of tight junction proteins in the perineurium to facilitate peripheral opioid analgesia. Anesthesiology 116: 1323-1334
Rittner HL, Amasheh S, Moshourab R, Hackel D, Yamdeu RS, Mousa SA, Fromm M, Stein C, Brack A
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(2012) Transient opening of the perineurial barrier for analgesic drug delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109: E2018-2027
Hackel D, Krug SM, Sauer RS, Mousa SA, Böcker A, Pflücke D, Wrede E.J, Kistner K, Hoffmann T, Niedermirtl B, Sommer C, Bloch L, Huber O, Blasig IE, Amasheh S, Reeh PW, Fromm M, Brack A, Rittner HL
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(2014) Safety efficacy and molecular mechanism of claudin-1-specific peptides to enhance blood-nerve-barrier permeability. J. Control. Release 185: 88-98
Sauer RS, Krug SM, Hackel D, Staat C, Konasin N, Yang S, Niedermirtl B, Bosten J, Gunther R, Dabrowski S, Doppler K, Sommer C, Blasig IE, Brack A, Rittner HL
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(2015). Redox-sensitive structure and function of the first extracellular loop of the cell-cell contact protein claudin-1 – lessons from molecular structure to animal. Antioxid. Redox Signal. 22:1-14
Dabrowski S, Staat C, Zwanziger D, Sauer RS, Bellmann C, Gunther R, Krause E, Haseloff RF, Rittner HL, Blasig I
