Lipofuszinbildung in seneszenten Zellen: Rolle des lysosomalen Vitamin E und mitochondrialer Antioxidantien
Final Report Abstract
Zelluläres Altern ist immer mit einer Akkumulation toxischer Proteinaggregate wie Lipofuszin verbunden. Die Konsequenzen für die betroffenen Zellen sind vielfältig. Unter anderem wurde in früheren Arbeiten gezeigt, dass Lipofuszin sowohl die proteasomale als auch lysosomale Aktivität in Zellen herabsetzt. Das wiederum fördert die weitere Bildung von Proteinaggregaten. Im Gegensatz zu den Folgen der Lipofuszinakkumulation ist über die genaue Zusammensetzung, d.h. welche Proteine im Einzelnen bei der Entstehung dieses Aggregates involviert sind, bislang nur wenig bekannt. Einige immunochemische Untersuchungen zeigen, dass die Untereinheit c der mitochondrialen ATP-Synthase den Großteil der Proteine im Lipofuscin unter pathophysiologischen Bedingungen bei Patienten mit Ceroid-Lipofuszinosen ausmacht. Auch in der „lysosomal-mitochondrial axis theory of postmitotic aging” stehen die Mitochondrien und v.a. deren eisenhaltige Proteine im Mittelpunkt der Lipofuszinbildung. In diesem Projekt sollte der mitochondriale Beitrag zur Entstehung von Lipofuszin während der Zellalterung geklärt werden. Folgende Schlussfolgerungen können aus den erhaltenen Ergebnissen gewonnen werden: der Ferritin H Turnover über das lysosomale System ist in alten Zellen beeinträchtigt; der mitochondriale Turnover über das lysosomale System scheint in alten Zellen im Vergleich zu jungen Zellen reduziert zu sein; die Hemmung der Mitophagie mittels Inhibierung der mitochondrialen Fission während des SIPS-Modells resultiert in einer verstärkten Bildung von Lipofuszin; Mitophagie scheint vor der Bildung von Lipofuszin zu schützen; Knockdown der mitochondrialen Lon-Protease führt zur verstärkten Bildung von Lipofuszin; das mitochondrienspezifische Antioxidans MitoTEMPO ist in der Lage, die Bildung von Lipofuszin zu verhindern.
Publications
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