Synthese und Biosynthese des PDGF-Inhibitors RP-1776
Final Report Abstract
Die nicht-ribosomale Peptidsynthese (NRP) ist ein zur ribosomalen Peptidsynthese (RP) alternativer Biosyntheseweg, der auf multimodularen Proteinkomplexen zusammengesetzt ist. Die bekannteren Biosyntheseprodukte, darunter die auf dem Markt befindlichen Wirkstoffe Penicillin, Vancomycin, Bleomycin, Enniatin und Cyclosporin, um nur einige zu nennen basieren auf der nicht-ribosomalen Peptidsynthese. Die NRP zeichnet sich gegenüber der RP durch einen grundsätzlich größeren Strukturraum aus, u.a. durch die Überschreitung des Basissets der 20 proteinogenen Aminosäuren sowie die Verwendung von weiteren Modulen die die Erzeugung von N-methylierten Aminosäuren oder D-Aminosäuren gestatten. In der vergangenen Dekade konnten wesentliche Schritte und Mechanismen dieses Biosynthesewegs verstanden werden. Eine zweite Linie der Erzeugung struktureller Diversität sind die sog. Tailoring-Enzyme, die weitere Strukturmodifikationen, wie z.B. β-Hydroxylierungen oder Seitenkettenverknüpfungen einführen. Zeitpunkt und Interaktion dieser Enzyme mit den NRPS sind allerdings bisher zu wenig verstanden und bedürfen einer eingehenderen Untersuchung. Das hier bearbeitete Skyllamycin, das ein Inhibitor der platelet derived growth factor (PDGF)-vermittelten Signalkaskade ist, ist ein nicht-ribosomal synthetisiertes Peptid, das einer Reihe der o.g. Tailoring-Reaktionen unterliegt. Besondere Strukturmerkmale sind dabei α- und β-Hydroxylierungen, deren Enzymatik und Interaktion mit den NRPS in diesem Antrag untersucht wurde.
Publications
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“Biosynthetic gene cluster of the non-ribosomally synthesized cyclodepsipeptide skyllamycin: Deciphering unprecedented ways of unusual hydroxylation reactions” J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6194-6205
Pohle S, Appelt C, Roux M, Fiedler HP, Süssmuth RD
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“Cytochrome p450sky interacts directly with the nonribosomal Peptide synthetase to generate three amino acid precursors in skyllamycin biosynthesis” ACS Chem Biol. 2013, 8, 2586-2596
Uhlmann S, Süssmuth RD, Cryle MJ
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“Stereochemistry and conformation of Skyllamycin, a non-ribosomally synthesized peptide from Streptomyces sp. Acta 2897“ Chemistry – A European Journal, 2013
Schubert V, Di Meo F, Saaidi PL, Bartoschek S, Fiedler HP, Trouillas P, Süssmuth RD
