Die Rolle des Notch-Signalwegs in der pankreatischen Karzinogenese

• Applicant: Professor Dr. Jens T. Siveke
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2009 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 161611437

Jeder vierte tumorassozierte Todesfall wird durch das Pankreaskarzinom verursacht. Gemessen an seiner Inzidenz ist es damit einer der bösartigsten Tumore überhaupt, mitbedingt auch durch das Fehlen effektiver Therapieansätze. Durch die Identifizierung wichtiger genetischer und morphologischer Veränderungen konnten induzierbare Mausmodelle generiert werden, welche die humane Karzinogenese mit Induktion und Progression von PanIN und IPMN Läsionen zu metastasierenden Karzinomen äußerst ähnlich rekapitulieren. Während der Karzinogenese werden Stammzellsignalwege wie der Notch-Signalweg aktiviert, dessen funktionelle Rolle in präneoplastischen Vorläuferläsionen und im Pankreaskarzinom jedoch bisher nicht aufgeklärt ist. Durch Generierung verschiedener genetisch-induzierbarer spontaner Pankreaskarzinommodelle mit konditionaler Defizienz von Notch1 und Notch2 konnten wir eine essentielle Rolle von Notch2 in der Karzinogenese und Tumordifferenzierung nachweisen. Ziel dieses Antrags ist es, mittels verschiedener neuer Mausmodelle mit konditionaler Modulation des Notch-Signalwegs (Hes1- Knock-Out und Notch2-IC Expression) sowie in isolierten präneoplastischen Vorläuferzellen und Tumorzellen die Rolle des Notch-Signalwegs als essentiellen Initiations- und/oder Progressionsfaktor für präneoplastische Läsionen und in der Tumordifferenzierung zu charakterisieren und die Interaktion des Notch- mit dem Ras- und Tp53-Signalweg zu analysieren.

• DFG Programme: Research Grants