GRK 1657:  Molecular and Cellular Responses to Ionising Radiation

• Subject Area: Medicine
• Term: from 2011 to 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 161030019

• Final Report Year: 2020

Final Report Abstract

Ionisierende Strahlung wird weltweit erfolgreich in der medizinischen Therapie und Diagnostik eingesetzt, allerdings ist unser naturwissenschaftliches Verständnis über ihre genaue biologische Wirkungsweise unvollständig. Mit dem Graduiertenkolleg 1657 wurde ein Rahmen geschaffen, in dem die Effekte ionisierender Strahlung interdisziplinär von der Ebene einzelner Moleküle und der zellulären Reaktionen bis zur Ebene des Gesamtorganismus erforscht wurden. Im Graduiertenkolleg arbeiteten Forschergruppen unterschiedlicher Fachexpertisen eng zusammen und benutzten zell- und molekularbiologische, (bio-)chemische, physikalische und bioinformatische Ansätze. Im Rahmen des Graduiertenkollegs wurden auf molekularer und zellulärer Ebene neue Erkenntnisse zur Struktur und genomischen Lokalisation von DNA-Schäden gewonnen. Wie DNA-Schäden repariert werden, konnte durch nähere Charakterisierung von Reparaturwegen, Aufklären neuer Funktionen von Reparaturfaktoren und die Identifizierung gänzlich neuer Faktoren ausführlicher beschrieben werden. Dabei deckten bioinformatische Methoden, wie Strukturvorhersagen und Biostatistik, strukturelle Eigenschaften solcher Reparaturproteine auf. Außerdem wurde die Funktionen solcher Proteine bei der Zellzyklusregulation untersucht, ein Prozess, der eng an die DNA-Reparatur gekoppelt ist. Falls Schäden nicht richtig repariert werden, kann es zu strukturellen Veränderungen des Erbguts kommen, die zur Krebsentstehung beitragen können. Umfassende molekularbiologische Untersuchungen zeigten, dass die Antwort von Zellen auf ionisierende Strahlung dynamisch ist und auf den jeweiligen Zellzustand angepasst ist. Besonders die Aktivität des Tumorsuppressors p53 ist entscheidend, um die genetische Stabilität nach einer Strahlenexposition zu bewahren. Ein anderer für die genomische Stabilität entscheidender Tumorsuppressor, Smarcb1, wurde ebenfalls näher untersucht. Auf organismischer Ebene wurden Arbeiten zur Auswirkung von Strahlung auf das sich entwickelnde Zentralnervensystem, sowie bereits voll entwickelten Nervenzellen, durchgeführt. Dabei stellte sich heraus, dass sich die Funktion mancher DNA-Reparatur-Proteine im Embryo und im erwachsenen Organismus unterscheidet. Eine zentrale Frage, die hinter der Aufklärung der zugrundeliegenden Wirkungsmechanismen nach Strahlenexposition steht, ist, ob gezielte Veränderungen dieser Mechanismen oder Unterschiede zwischen gesunden Zellen und Tumorzellen therapeutisch genutzt werden können. So können Proteine wie Survivin, das beim Überleben von Krebszellen eine wichtige Rolle spielt, als molekulare Zielmoleküle der therapeutischen Intervention dienen. Weitere solcher therapeutisch relevanten Zielmoleküle sind der Reparaturfaktor NEK1 und das 20S-Proteasom, für die spezifische Inhibitoren identifiziert und deren Strukturen optimiert wurden. Dass so ein Ansatz funktionieren kann, wurde am Beispiel des Glioblastoms (einem aggressiven Gehirntumor) demonstriert, dessen Überlebensfähigkeit durch gezielte Behandlung bestimmter Rezeptoren deutlich gesenkt werden konnte. Außerdem wurden Fortschritte bei der Simulation der Tumorbehandlung durch Protonen- und Ionenstrahlung erzielt. Ergänzt wurden diese Untersuchungen durch mathematische Modellierungen und die Simulation der zellulären Antwort auf Strahlenschäden. Eine weitere therapeutische Anwendung von Strahlung ist das radioaktive Edelgas Radon, mit dem z.B. Gelenkerkrankungen gelindert werden. Studien zum Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von Radon zeigten bereits nach geringen Strahlendosen eine Aktivierung von Signalkaskaden und Immunzellen. Schließlich könnten die im Graduiertenkolleg gewonnenen Erkenntnisse in der Diagnostik Anwendung finden; z.B. wurde ein Screening-Verfahren etabliert, mit dem Zellen auf Strahlungsresistenz, einem häufigen Grund für Therapieversagen, hin untersucht werden können. Im Rahmen des Graduiertenkollegs wurden grundlegend neue Erkenntnisse hinsichtlich der Wirkungsweise ionisierender Strahlung gewonnen. Für diesen Wissenszuwachs war die interdisziplinäre Ausrichtung des Graduiertenkollegs, sowie die durchgehende Förderzeit von 9 Jahren, essenziell. Dadurch wurden neue Kollaborationen zwischen Forschungsgruppen am Standort Darmstadt und Frankfurt initiiert und bestehende Kollaborationen intensiviert. Motivierte Promovierende, die im Graduiertenkolleg strukturiert ausgebildet wurden, trugen zur Forschungsarbeit des Graduiertenkollegs maßgeblich bei. Die gewonnenen Erkenntnisse können, neben der Bedeutung für die Grundlagenforschung, bei der Entwicklung und Verbesserung von Strahlentherapien helfen, sowie durch fundiertere Risikoabschätzungen einen wichtigen Beitrag zum Strahlenschutz leisten.

Publications

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  (See online at https://doi.org/10.1021/jm300653b)
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  Tommasino F, Friedrich T, Scholz U, Taucher-Scholz G, Durante M, Scholz M.
  (See online at https://dx.doi.org/10.15120/GR-2014-1)
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  Tommasino F, Scholz U, Friedrich T, Taucher-Scholz G, Durante M, Scholz M.
  (See online at https://dx.doi.org/10.15120/GR-2014-1)
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  Khan R, Becker A, Taucher-Scholz G, Durante M, Fehrenbacher G, Jakob B
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  (See online at https://dx.doi.org/10.15120/GR-2015-1)
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  Erbeldinger N, Liebig M, Dettmering T, Lowe D, Baselet B, Benotmane R, Tapio S, Raj K, Durante M, Fournier C.
  (See online at https://dx.doi.org/10.15120/GR-2015-1)
• Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden. 2014
  Voss C.
  
• Detection of chromatin decondensation induced by charged particle irradiation using Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy. GSI Scientific Report 2014
  Abdollahi E, Özgün-Korkusuz N, Durante M, Taucher-Scholz G and Jakob B
  (See online at https://dx.doi.org/10.15120/GR-2015-1)
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  Ensminger M, Iloff L, Ebel C, Nikolova T, Kaina B, Löbrich M.
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  Tommasino F, Friedrich T, Jakob B, Meyer B, Durante M and Scholz M
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  Tommasino F, Friedrich T, Jakob B, Meyer B, Durante M, Scholz M.
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  Abdollahi E, Özgün-Korkusuz N, Voss KO, Durante M, Taucher-Scholz G, Jakob B
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  Erbeldinger N, Simoniello P, Rapp F, Lehmann H.I., Lugenbiel P, Eichhorn A, Thomas D, Packer D.L., Durante M, Graeff C, Fournier C
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  Lehmann H.I., Graeff C, Simoniello P, Constantinescu A, Takami M, Lugenbiel P, Richter D, Eichhorn A, Prall M, Kaderka R, Fiedler F, Helmbrecht S, Fournier C, Erbeldinger N, Rahm A.K., Rivinius R, Thomas D, Katus H.A., Johnson SB, Parker K.D., Debus J, Asirvatham S.J., Bert C, Durante M, Packer DL
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  (See online at https://dx.doi.org/10.15120/GR-2017-1)
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• Kurz- und Langzeiteffekte ionisierender Strahlung auf die T-Zelllinie Jurkat. 2017
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