Struktur/Wirkevaluierung von neuen "Multidrug-Resistance" (MDR)-Modulatoren in vitro und in vivo

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Andreas Hilgeroth; Professorin Dr. Charlotte Kloft; Professor Dr. Hermann Lage
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 15989980

Die Membran-Effluxpumpen vermittelte Multidrug-Resistance (MDR) ist eines der Hauptprobleme in der zytostatischen Krebstherapie, wobei das P-Glykoprotein (P-GP) hierbei eine Schlüsselstellung einnimmt. Mit seiner physiologischen und durch Arzneistoffe induzierten Verbreitung ist es auch für Resistenzentwicklungen gg. antiretrovirale Therapeutika verantwortlich. Bislang untersuchte, nicht selektive Arzneistoffe erforderten zur Überwindung dieser MDR Konzentrationen im Bereich toxischer Eigenwirkungen. Unsere gut bioverfügbaren symmetrischen dimeren 1,4-Dihydropyridine bilden eine erste innovative Klasse von MDR-Modulatoren mit eigenständigem Wirkprofil weit unterhalb toxischer Konzentrationen. Ziel ist es, mit neuen Verbindungen erstmals wesentliche Strukturelemente für die Wirkung von MDR-Modulatoren systematisch zu untersuchen. Durch unsymmetrische Verbindungen kann die bislang ungeklärte P-GP-Symmetrieeigenschaft in Bezug auf ihre Substratbindungsregion charakterisiert und eine Selektivität begründet werden, wodurch eine gezielte Bekämpfung der MDR möglich wird. Untersuchungen zur P-GP-Induktion und neuartigen transporterselektiven Wirksamkeit werden das Profil einer ersten Klasse von Modulatoren mit perspektivisch breiter Anwendung für Krebs- und antiretrovirale Therapie vervollständigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen