Die Funktion des BTB-kelch Proteins KLEIP in der Entwicklung des vaskulären Systems
Final Report Abstract
Der folgende Bericht gibt eine Zusammenfassung der Arbeitsergebnisse, die im Rahmen des DFG Projekts erzielt wurden. Grundlage für diese Arbeiten war die Identifizierung neuer BTB-kelch Proteine und die Aufklärung deren Funktion für die Entwicklung und Funktion im vaskulären System und in der Tumorentwicklung. In dem aktuell geförderten Projekt konnten zunächst an der Universität Freiburg und dann nach dem Umzug der Arbeitsgruppe an der Universität Heidelberg folgende Ergebnisse erzielt werden: 1) Das BTB-kelch Protein KLEIP (KelchX) wurde als ein essentieller Guanin-Austauschfaktor der kleinen GTPasen RhoA nach VEGF Stimulation in Endothelzellen beschrieben. KLEIP reguliert über RhoA wichtige Prozesse in der VEGF-abhängigen Angiogenese, wie die Endothelzellsprossung und die Endothelzellmigration in vitro. 2) Als weiteren wichtigen Befund konnten wir in diesem Projekt beschreiben, dass die RhoA-abhängigen Kinasen ROCK I/II negative Regulatoren der VEGF-abhängigen Angiogenese sind, da die funktionelle Inaktivierung von ROCK I/II in Endothelzellen in vitro und in der Maus in vivo zur Aktivierung der Endothelzellsprossung und zu einer gesteigerten retinalen Neovaskularisierung führt. 3) Führten wir eine zelluläre und funktionelle Charakterisierung des BTB-kelch Proteins KLHL7 in Kolonkarzinomzellen durch. Dabei können wir zeigen, dass KLHL7 in den Tumorzellen in den Centrosomen lokalisiert ist und dass KLHL7 die Kolonienbildung im Soft Agar Assay von A549 Kolonkarzinomzellen reguliert. Diese Arbeiten werden zurzeit noch weitergeführt und sollen im Laufe des Jahres abgeschlossen und zur Publikation eingereicht werden. 4) Charakterisierten wir die Funktion des Rac1 Regulator ELMO1 während der Entwicklung des vaskulären Systems im Zebrafischmodell und konnten in vitro und in vivo eine Signalkaskade identifizieren, die ELMO1 aktiviert und die Bildung der Gefäße im Zebrafisch vermittelt.
