Establishment of an adenoviral associated virus (AAV) mediated gene therapeutic aaproach for canine prostatic carcinomas

• Applicants: Professor Dr. Jörn Bullerdiek; Professor Dr. Ingo Nolte
• Subject Area: Veterinary Medical Science
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 157538446

Prostatakarzinome betreffen ca. 60.000-180.000 Hunde in den USA, 6.000- 18.000 Hunden in Großbritannien und 5.300-15.900 Hunde in Deutschland. Die Erkrankung verläuft extrem aggressiv und zeichnet sich durch starkes invasives Wachstum und starke Metastasierung mit Präferenzen in die Lymphknoten und oder das Skelettsystem aus. Zurzeit existiert keine Standardtherapie zur Behandlung dieser caninen Neoplasien, so dass die Prognosen für die betreffenden Patienten, mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von einem Jahr nach Diagnosestellung, sehr schlecht sind. Hunde sind neben dem Menschen die einzige Spezies, die Prostatakarzinome spontan entwickelt. Diese natürlich beim Hund vorkommenden Tumoren zeigen ein sehr ähnliches biologisches Verhalten zu den entsprechenden Tumoren des Menschen und bieten somit ein einzigartiges Modellsystem zur Untersuchung der Tumorart. Die Überexpression von HMGA Genen und Proteinen ist für eine Vielzahl maligner Tumoren, einschließlich Prostatakarzinomen des Menschen, beschrieben worden. Die Höhe der HMGA-Expression korreliert dabei mit der Malignität der entsprechenden Tumoren. Anhand in vivo Arbeiten an Mäusen konnte ein Modell etabliert werden, bei dem über einen Adenoviren-basierte Antisense-HMGA-Expressionssuppression eine Reduktion des Wachstums von induzierten Tumoren erreicht wurde. In diesem Vorhaben soll ein gentherapeutischer Ansatz etabliert werden, mit dem Prostatakarzinome beim Hund therapiert werden können. Der Ansatz soll mittels adeno-assoziierter Viren (AAVs) etabliert werden, die Antisensekonstrukte zu den caninen HMGA Genen enthalten. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Applikation von rekombinanten HMGA Antisense AAVs und die damit induzierte Supprssion der HMGA Expression zu einer signifikanten Reduktion der Proliferation von Zellen einer caninen Protatakarzinomzelllinie (CT1258) führt. Basierend auf den in vitro Vorarbeiten unter Verwendung dieser Zelllinie CT1258 soll der Ansatz auf ein in vivo Model mit induzierten Tumoren in Mäusen ausgeweitet werden. Die AAV vermittelten Effekte auf das Tumorwachstum sollen über hochauflösende MRT Untersuchungen analysiert werden. Zusätzlich sollen die induzierten Genexpressionsveränderungen über Microarrayuntersuchungen charakterisiert werden. Die gewonnnen Daten sollen dann als Basis für eine klinische Studie der Phase 2A dienen.

• DFG Programme: Research Grants