Mechanismen der Toleranzinduktion in der spezifischen Immuntherapie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die allergen-spezifische Immuntherapie (SIT) bewirkt eine Umprogrammierung der Immunantwort, die schließlich zur Toleranz gegenüber dem Allergen und zu einer anhaltenden Verbesserung der allergischen Erkrankung führt. Bisherige Konzepte erklären die Wirkung der SIT durch Induktion von regulatorischen T- Zellen, die der allergischen Immunantwort vor allem durch Freisetzung des inhibitorischen Zytokins Interleukin 10 (IL-10) entgegenwirken. Die funktionelle Rolle von IL-10 wurde in einem Mausmodell der allergenspezifischen Immuntherapie bestätigt: hier verhinderte die Blockade des IL-10 Rezeptors den Erfolg der SIT. In Vorarbeiten hatten wir das aktuelle Konzept in Frage gestellt und zeigen können, dass auch in der Abwesenheit von IL-10 aus T-Zellen eine allergenspezifische Toleranz entstehen kann. Diese Beobachtung sprach für einen T-Zellunabhängige Quelle von IL-10 im Rahmen der Toleranzentstehung. Das aktuelle Projekt untersuchte daher: A) die entscheidenden zellulären IL-10 Quellen, sowie Lokalisation und Kinetik der IL-10 Freisetzung während der SIT mit Hilfe einer transkriptionellen IL-10 Reportermaus in vivo, B) die funktionale Beteiligung von IL-10 aus unterschiedlichen zellulären Quellen in vivo mit Hilfe von zelltyp-spezifisch IL-10 defizienten Mausstämmen, C) die Zielzellen von IL-10 in er SIT unter Verwendung von zelltyp-spezifisch IL-10-Rezeptordefizienten Mausstämmen. Wir konnten zeigen, dass während der SIT eine Vielzahl verschiedener Zelltypen angeregt werden IL-10 freizusetzen. Die erhöhte IL-10 Expression war besonders deutlich in T-Zellen, B-Zellen und dendritischen Zellen. Die funktionelle Überprüfung in Mäusen mit zelltypspezifischer IL-10 Defizienz (T-Zellen, B-Zellen, T- und B-Zellen, Dendritische Zellen, Makrophagen/Granulozyten und Mastzellen) ergabt, dass nicht die IL-10 Produktion durch eine einzelne Zellpopulation für die Wirksamkeit der Toleranzinduktion im Rahmen der SIT verantwortlich gemacht werden kann. Das selektive Fehlen von IL-10 in T Zellen, B Zellen, T + B Zellen, Makrophagen/Neutrophilen, Mastzellen oder dendritischen Zellen hatte keinen Einfluss auf den Erfolg der Immuntherapie. Lediglich das Fehlen von IL-10 im kompletten hämatopoetischen System (IL-10FL/FL Vav Cre) oder die systemische Blockade des IL-10 Rezeptors konnte die Wirksamkeit der Immuntherapie aufheben. Wir folgern daraus, dass IL- 10 als regulatorisches Zytokin eine zentrale Rolle in der Toleranzinduktion spielt und dass der Ausfall von IL-10 in einzelnen Zellpopulationen durch kompensatorische Mechanismen ausgeglichen werden kann. Untersuchungen der Zielzellen während der SIT zeigten, dass direkte Effekte von IL-10 auf T-Zellen oder B-Zellen nicht entscheidend waren für die Entstehung der Toleranz. Vorläufige Ergebnisse aus Mäusen, deren dendritische Zellen keinen IL-10 Rezeptor tragen, deuten darauf hin, dass dendritische Zellen am IL-10 vermittelten Erfolg der spezifischen Immuntherapie beteiligt sind. Das geförderte Projekt hat unser Wissen über die Mechanismen der Immuntherapie und Toleranzentstehung erweitert um die Erkenntnis, dass die regulatorische Wirkung von IL-10 durch eine hohe Redundanz sichergestellt zu sein scheint, sodass bei Ausfall der IL-10 Produktion durch eine einzelne Zellpopulation die Wirksamkeit der Toleranzausbildung nicht beeinträchtigt wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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T cell derived interleukin 10 is dispensable for tolerance induction in a murine model of specific immunotherapy. Eur J Immunol 46(8), 2018-2027
Kunz S, Dolch A, Dorn B, Bewersdorff M, Alessandrini F, Surianarayanan S, Behrendt R, Karp CL, Mueller W, Martin SF, Roers A, Jakob T
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IL-10 signalling in dendritic cells is required for tolerance induction in a murine model of allergic airway inflammation. Eur J Immunol 49(2) 302–312;
Dolch A, Kunz S, Dorn B, Alessandrini F, Muller W, Jack RS, Martin SF, Roers A, Jakob T
