Zell- und molekularbiologische Mechanismen der Hepatitis B induzierten Leberfibrose

• Applicant: Professorin Dr. Elke Roeb
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 153273947

Mit etwa 370 Mio. chronisch infizierter Menschen ist die Hepatitis B weltweit die häufigste persistierende aktive Virusinfektion. Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom sind häufige Folgen und bedingen die hohe Morbidität und Letalität. Eine Therapie ist nur eingeschränkt möglich. Die hepatische Fibrogenese ist durch eine zeitlich und räumlich abgestimmte Regulation von Matrix Metalloproteinasen (MMPs) und ihren spezifischen Inhibitoren (TIMPs) charakterisiert. Basale Mechanismen der nicht-viralen (z.B. toxisch, cholestatisch, parasitär) Fibrogenese sind nur bedingt auf die HBV assoziierte Fibrose übertragbar und sollen u.a. durch homologe Stammzelltransplantationen geklärt werden. Wir möchten zunächst die Fibrogenese bei chronischer HBV Infektion unter besonderer Berücksichtigung von MMPs, TIMPs und hepatischen Sternzellen (HSC) im transgenen Mausmodell (Chisari-Maus) analysieren.Die Eradikation der fibrogenen Noxe stellt bei der HBV induzierten Fibrose einen initialen Schritt der hepatischen Regeneration dar. Nachfolgende Schritte der Fibrolyse (z.B. Apoptose von HSC, Fibrolyse der Neomatrix, Regeneration der Parenchymzellen) sind qualitativ und quantitativ völlig unklar. Die eng koordinierte Expression verschiedener MMPs ist essentiell für die Fibrolyse. Die Überexpression von MMP-1, -8 und TIMP-1 Antagonisten (MMP-9-H401A) wurde bereits als erfolgreicher Fibrolyseansatz in toxischen Fibrosemodellen eingesetzt. Im zweiten Projektteil soll deshalb im Hinblick auf eine potentielle Fibrosetherapie die MMP/TIMP Ratio in HBV Mausmodellen gezielt verändert werden.

• DFG Programme: Research Grants