Physiologie und Pathophysiologie Arginin-Glyzin-Amidinotransferase (AGAT)-defizienter Mäuse

• Applicants: Dr. Chi-un Choe; Dr. Axel Neu
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology
• Term: from 2010 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 152639050

Phosphoryliertes Kreatin dient als Energiespeicher in Organen mit hohem Energieumsatz wie zum Beispiel Muskel und Gehirn. Eine Kreatindefizienz durch genetische Störungen der Kreatinsynthese oder des -transportes führt zu schweren neurometabolischen Syndromen, Kreatinsubstitution hingegen hat kardio- und neuroprotektive Effekte. Die genaue Analyse der komplexen Rolle von Kreatin im Stoffwechsel war bislang durch das Fehlen eines Tiermodells ohne energiereiche Kreatin- oder Guanidinoverbindungen nicht möglich. Arginin-Glyzin-Amidinotransferase(AGAT) katalysiert den ersten Schritt der Kreatinsynthese. Wir haben durch homologe Rekombination in embryonalen Stammzellen AGAT-Knockoutmäuse generiert und erstmals die völlige Abwesenheit von Kreatin und Kreatinvorstufen in einem Mausmodell nachgewiesen. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass das Körpergewicht kreatinfreier Tiere um bis zu 50% reduziert ist. Während der Antragsperiode soll nun die detaillierte biochemische und phänotypische Charakterisierung der AGAT-defizienten Mauslinie erfolgen. Insbesondere soll die Rolle des Kreatins in der Regulation des Körpergewichts, der Körperzusammensetzung und des Intermediärstoffwechsels untersucht werden. Außerdem werden wir die Folgen einer Kreatindefizienz auf die Funktion von Muskel und Gehirn sowie die zerebrale Ischämietoleranz untersuchen. Schließlich sollen die Auswirkungen einer Kreatinsubstitution für das Krankheitsmodell der AGAT-Defizienz und damit die Reversibilität des Phänotyps analysiert werden. Wir erwarten durch unser Projekt grundlegend neue Einblicke in die Regulation des Energiestoffwechsels, des Energiehaushaltes und der zerebralen Aktivität sowie Ischämietoleranz.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Dirk Isbrandt