Regulation of the tumour suppressor protein merlin (C09)

• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2005 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5485044

Zelladhäsionsmoleküle wie CD44 nehmen über ihre Wechselwirkung mit Tyrosin-Rezeptor-Kinasen eine wichtige Funktion in der mitogenen Signaltranduktion wahr. Wir konnten belegen, dass Ezrin, ein Protein, das kortikales Aktin mit Zelladhäsionsmolekülen verbindet, notwendig für die wachstumsfaktor-induzierte Aktivierung von Ras ist. Unsere Experimente zeigten, daß Ezrin/F-Aktin mit mehreren Proteinen interagiert, die in der Aktivierung von Ras Schlüsselfunktionen übernehmen, darunter Ras selbst und der Ras-GEF Sos. Punktmutationen in den entsprechenden Ras- bzw. Sos-Interaktionsdomänen führen zu dominant-negativen Ezrin-Varianten. Diese Funktion des Ezrin/F-Aktin Komplexes steht unter pysiologischer Kontrolle: Wenn Zellen beispielsweise Konfluenz erreichen, übernimmt das Tumorsuppressor-Protein Merlin die Funktion eines Ezrin-Gegenspielers, verdrängt Ezrin aus dem Komplex mit dem Zelladhäsionsmolekül und blockiert somit die Signalweiterleitung in Richtung Ras. Die Aktivität von Ezrin und Merlin wird über Phosphorylierungsreaktionen gegenläufig reguliert. Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Kontakte bewirken eine Dephosphorylierung beider Proteine, was die Inhibierung von Ezrin und die Aktivierung von Merlin zur Folge hat. Wir haben die Phosphatase identifiziert, die diesen Zelldichte-abhängigen Schritt ausführt. Wir verfolgen derzeit zwei Ziele in unserem Labor: die Identifizierung und Charakterisierung der Regulatoren der besagten Phosphatase und eine tiefgründigere Untersuchung der regulatorischen Mechanismen von Ezrin/F-Aktin und dessen Gegenspieler Merlin in der Regulation von Ras.

• DFG Programme: Collaborative Research Centres
• Subproject of: SFB 604: Multifunctional signaling proteins
• Applicant Institution: Friedrich-Schiller-Universität Jena
• Co-Applicant Institution: Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI)
• Project Heads: Professor Dr. Peter Herrlich; Professorin Dr. Helen Morrison