Analyse von Zielgenen der SFRP1-Wirkung im humanen Brustkrebs, in in vitro Zellkultur-Systemen und einer SFRP1lacZ-knock out Maus

• Applicant: Professor Dr. Edgar Dahl
• Subject Area: Pathology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 147436934

Jährlich werden weltweit rund eine Million Brustkrebs-Neuerkrankungen registriert. Die Erforschung der molekularen Ursachen des Brustkrebses ist daher von entscheidender Bedeutung, um neue Zielmoleküle für die Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungsgruppe zu identifizieren. Das „Secreted Frizzled Related Protein 1“ (SFRP1) ist ein wichtiges Tumorsuppressor-Molekül des humanen Brustgewebes, das unter anderem den onkogenen WNT-Signalweg hemmt, aber in ca. 60% aller Brusttumore verloren geht und dann mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Daher haben wir den Weg beschritten, in vitro nach Zielgenen der SFRP1-Wirkung zu suchen, d.h. die Gene zu charakterisieren, deren Expression im gesunden Brustgewebe über den Tumorsuppressor SFRP1 reprimiert wird. Diese Gene werden im Tumor aktiviert, wenn die SFRP1-Expression verloren geht und stellen somit interessante Zielstrukturen dar, die auf längere Sicht genutzt werden können, um das Wachstum von SFRP1-defizienten Brusttumoren zu unterdrücken. In Vorarbeiten konnten wir ca. 700 Zielgene der SFRP1-Wirkung in zwei unterschiedlichen in vitro Modellsystemen des humanen Brustkrebses identifizieren. Unsere Daten zeigen, dass ein Verlust von SFRP1 mit einer signifikanten Induktion von vier wichtigen zellulären Signalwegen einhergeht, wobei insbesondere eine Aktivierung von entzündungsspezifischen Genen zu beobachten war. Im beantragten Projekt sollen nun 25 Moleküle mit ausgewählt starker Induktion im humanen Mammakarzinom untersucht werden. Zunächst wird die klinische Bedeutung dieser Moleküle für die humane Brusttumorgenese mittels kliniko-pathologischer Analyse eines großen Tumorkollektivs (n=600) retrospektiv analysiert. Im nachfolgenden Arbeitspaket soll die biologische Funktion von drei ausgewählten SFRP1- Zielmolekülen in vitro in zellbasierten Assays detailliert untersucht werden. Schließlich soll die Bedeutung dieser drei ausgewählten Molekülen in vivo in einer SFRP1lacZ-knock out Maus analysiert werden. Aus diesem Forschungsprojekt könnten mittelfristig neue zielgerichtete Medikamente zur Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen hervorgehen.

• DFG Programme: Research Grants