Project Details
Effekt der exzitatorischen synaptischen Aktivität auf die Prozessierung des Amyloidvorläuferproteins APP
Applicant
Professor Dr. Steffen Roßner
Subject Area
Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
Term
from 2005 to 2010
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 14372871
Der Bildung von ¿-Amyloid-Peptiden durch die proteolytische Spaltung des Amyloidvorläuferproteins (APP) wird eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Alzheimerschen Erkrankung zugesprochen. Der nichtpathologische, sekretorische Weg der APP-Prozessierung wird zum Teil durch Diacylglycerol (DAG)-vermittelte Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) reguliert. Allerdings ist die PKC nicht das einzige DAG-sensitive Molekül in dieser Signalkaskade. Wir konnten nachweisen, dass eine Aktivierung des präsynaptischen DAG-Rezeptors Munc13-1 eine Erhöhung der sekretorischen APP-Prozessierung bewirkt, die parallel zu und unabhängig von der PKC-Aktivierung verläuft. Die Degeneration präsynaptischer Neuronenendigungen ist ein Charaktersitikum der Alzheimerschen Erkrankung, das mit dem Ausmaß der ¿-Amyloid-Pathologie in verschiedenen Hirnregionen korreliert. Dies und die Einbindung von Munc13-1 in die DAG-vermittelte Signalkaskade legen nahe, dass die synaptische Aktivität zur Regulation der APP-Prozessierung beiträgt. Hier soll untersucht werden, wie hoch der Beitrag der exzitatorischen präsynaptischen Aktivität an der APP-Prozessierung ist und ob auch postsynaptische Mechanismen beteiligt sind. Diesen Fragen soll in pharmakologischen Stimulationsexperimenten unter Verwendung von organotypischen Hirnschnittkulturen von Munc13-1/2 Doppel knock-out Mäusen nachgegangen werden, in denen die Glutamat-Freisetzung vollständig blockiert ist. Außerdem soll in APP transgenen Mäusen mit Amyloidplaque-Pathologie die APP-Prozessierung in Abhängigkeit von der Etablierung funktioneller Synapsen während der Entwicklung untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Studie erlauben Hinweise darauf, ob synaptische Degenerations- und Reorganisationsprozesse einen direkten Einfluss auf die APP-Prozessierung ausüben.
DFG Programme
Research Grants