The Role of Neutrophils and T Cell Recognition of Their Conserved Arginine-Rich Protein Domains in Multiple Sclerosis

• Applicant: Mireia Sospedra, Ph.D.
• Co-Applicant: Professor Dr. Roland Martin
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 142194354

Die Multiple Sklerose (MS) wird als Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) angesehen. Die Ätiologie der MS bleibt unklar, sie entwickelt sich jedoch in genetisch empfänglichen Personen und erfordert vermutlich auch Umwelttrigger. Obwohl Letztere unverstanden sind, weisen epidemiologische Studien darauf hin, daß ubiquitäre Pathogene die MS anstoßen oder verschlechtern können. Das nicht-pathogene und ubiquitäre Torque Teno Virus wurde von uns als möglicher Trigger identifiziert, da sein Poly-Arginin (Arg) Motiv von in vivo klonal expandierten, Liquor-infiltrierenden T Zellen erkannt wird. Diese T Zellen können auch durch Arg-reiche Proteindomänen anderer Viren und humaner Proteine stimuliert werden. Wiederholte Infektionen mit ubiquitären, pathogenen oder nicht-pathogenen Viren könnten T Zellen, die Arg-reiche Domänen erkennen und in der Lage sind, mit Gewebe-spezifischen oder ubiquitären Autoantigenen kreuzzureagieren, expandieren. Interessanterweise zeigen sehr wenige Proteine einen hohen Arg Gehalt, und diese besitzen spezifische Funktionen wie DNA Bindung oder das Abtöten von Bakterien. Neutrophile Granulozyten, eine wichtige Zellpopulation für die Abwehr von Mikroorganismen, besitzen eine sehr hohe Zahl Arg-reicher Proteine, die als Autoantigene fungieren könnten. Darüberhinaus produzieren Neutrophile als Antwort auf Infektionen sogenannte Neutrophil extracellular Traps (NETs), hoch immunogene Strukturen, die aus DNA, die mit Arg-reichen Proteinen dekoriert ist, bestehen. Unter normalen Bedingungen wird die Toleranz gegenüber diesen Strukturen aufrecht erhalten. In Situationen, in denen die Zahl der NETs besonders hoch ist, könnte es zu einer Immunreaktion gegen die unterschiedlichen Komponenten der NETs kommen. Einige bekannte oder mögliche Risikofaktoren für die MS, HLA-DR15, IL7RA, PAD4 oder ERa, könnten das Auftreten der Autoimmunerkrankung durch die Expansion von T Zellen mit Spezifität für Arg-reiche Domänen oder verstärkte NETs Bildung mit der Folge gestörter Immuntoleranz begünstigen.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: Switzerland